早产对生长营养调控的影响：mTORC1信号通路与肌肉蛋白质合成的作用机制

《Journal of Animal Science》：15?Impact of prematurity on the nutritional regulation of growth

本研究针对早产儿普遍存在的宫外生长迟缓及瘦体重增长不足问题，探讨了其背后的分子机制。研究人员以新生猪为模型，发现早产会削弱进食后胰岛素和氨基酸对mTORC1通路的激活，导致肌肉蛋白质合成反应减弱，即出现“合成代谢抵抗”。研究进一步证实，补充亮氨酸可有效增强mTORC1活性及蛋白质合成，为开发靶向营养疗法以改善早产儿瘦体重增长提供了重要依据。

　　

在全球范围内，早产是一个重大的公共卫生挑战。这些提前来到世界的小生命，在离开母体温暖而营养丰富的环境后，往往面临着严峻的生长考验。其中，宫外生长迟缓尤为常见，其特征不仅仅是体重增长缓慢，更关键的是瘦体重（即去脂体重，主要包括肌肉和器官）的累积不足。这种早期生长的偏离，并非无关紧要，越来越多的证据表明，它可能为日后的健康埋下隐患，显著增加个体在生命后期罹患肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的风险。因此，深入理解早产导致生长障碍的根本原因，并据此开发有效的干预策略，是儿科营养和代谢研究领域亟待解决的核心问题。

传统的观点往往将早产儿的生长落后归咎于营养摄入不足。然而，事情可能远比这复杂。即便提供了看似充足的营养，早产儿的生长速度仍可能滞后于足月儿。这提示我们，问题的关键可能不在于“吃进去”了多少，而在于身体如何“利用”这些营养物质。特别是对于构建瘦体重至关重要的蛋白质，其合成效率的高低直接决定了肌肉等组织的生长速度。那么，早产是否影响了机体将膳食中的氨基酸高效转化为自身蛋白质的能力？如果答案是肯定的，其背后的分子开关又是什么？为了回答这些问题，研究人员将目光投向了细胞内一个名为雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的关键调控中心，更具体地说，是其主要功能复合体mTORC1（mTOR complex 1）。mTORC1被公认为细胞合成代谢的“主控制器”，能够整合营养、生长因子等多种信号，进而调控蛋白质合成、细胞生长与增殖。

为了揭示早产对生长调控的影响，本研究采用了新生猪作为动物模型。猪的新生期生理与人类婴儿具有高度的相似性，尤其是在消化代谢和生长发育方面，使其成为研究早期营养的理想模型。研究团队首先在足月新生猪中证实，进食后血液中胰岛素和氨基酸水平的升高，能够独立且协同地激活骨骼肌中的mTORC1信号通路。这一激活过程如同打开了蛋白质合成的“开关”，促进了翻译起始因子的活化，最终驱动肌肉蛋白质的快速合成，支持了生命早期的高速生长。这就像是给细胞的“蛋白质制造工厂”下达了明确的增产指令。

然而，当研究转向早产新生猪时，情况发生了显著变化。尽管同样接受喂养，早产猪的相对体重增长减缓，更重要的是，其骨骼肌对进食的蛋白质合成反应明显钝化。深入机制探索发现，这种“合成代谢抵抗”现象源于早产猪肌肉细胞对胰岛素和氨基酸信号的“迟钝”反应。具体而言，进食后胰岛素和氨基酸所引发的mTORC1通路激活程度显著低于足月猪。这意味着，即便营养信号已经送达，早产儿的“蛋白质制造工厂”却难以像足月儿那样高效地启动生产流水线，从而导致氨基酸利用率降低，瘦体重增长受阻。

面对这一挑战，研究人员尝试了一种靶向性的营养干预策略。他们选择了亮氨酸——一种必需氨基酸，同时也是已知的mTORC1强效激动剂。在足月新生猪中，补充亮氨酸确实如预期那样，进一步增强了mTORC1的活性、翻译起始过程和肌肉蛋白质合成，并最终促进了整体瘦体重的增长。令人鼓舞的是，在早产新生猪中，亮氨酸补充同样显示出了积极效果，能够提升mTORC1活性和蛋白质合成率。但一个关键的发现是，要达到与足月猪相似程度的刺激效果，早产猪需要更高剂量的亮氨酸补充。这一发现至关重要，它表明早产肌肉的合成代谢抵抗状态并非不可逆转，通过针对性地、足量地激活mTORC1这一核心通路，其功能缺陷是可以被部分克服的。

本研究主要采用了新生猪模型进行在体实验。关键技术方法包括：通过比较足月与早产新生猪的体重增长和身体组成评估生长状况；采用稳定的同位素示踪技术结合肌肉组织活检，精确测定进食后骨骼肌的蛋白质合成速率；运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）等分子生物学技术，分析肌肉组织中mTORC1信号通路关键蛋白（如Akt, mTOR, S6K1, 4E-BP1等）的磷酸化水平，以评估通路活性。

研究结果

进食通过胰岛素和氨基酸信号独立激活足月新生猪肌肉mTORC1和蛋白质合成

研究人员在足月新生猪模型中发现，餐后出现的胰岛素水平升高以及血液氨基酸浓度增加，均能独立地触发骨骼肌细胞内相应的信号通路。胰岛素主要通过激活胰岛素受体底物（IRS）-1/PI3K/Akt通路，而氨基酸则通过Rag GTPases等途径，共同汇聚并激活mTORC1。活化的mTORC1进而磷酸化其下游效应物核糖体S6激酶（S6K1）和真核起始因子4E结合蛋白（4E-BP1），从而促进翻译起始环节，最终显著提高肌肉蛋白质的合成速率。这一机制确保了足月新生动物能够高效利用膳食氨基酸用于组织生长。

早产削弱喂养诱导的肌肉蛋白质合成反应并降低mTORC1的激活

与足月新生猪相比，早产新生猪在喂养后，其骨骼肌的蛋白质合成反应显著减弱。同时，肌肉中由进食所诱导的Akt和mTORC1信号通路的激活程度也明显降低。这表明，早产导致肌肉组织对正常的合成代谢信号（特别是胰岛素和氨基酸）敏感性下降，即出现了“合成代谢抵抗”。这种抵抗是导致早产儿宫外生长迟缓背景下瘦体重增长不足的重要生理基础。

亮氨酸补充增强足月新生猪的mTORC1信号、蛋白质合成和瘦体重增长

在足月新生猪的饲料中补充亮氨酸，可以进一步放大进食的合成代谢效应。实验表明，亮氨酸补充能更强力地激活mTORC1通路，表现为下游S6K1和4E-BP1的磷酸化水平进一步提高，并伴随有肌肉蛋白质合成率的额外提升。长期干预结果显示，这种分子水平的改善最终转化为整体瘦体重的更优增长，证明了靶向氨基酸补充对促进健康生长的有效性。

早产新生猪需要更高剂量的亮氨酸以克服其肌肉的合成代谢抵抗

在早产新生猪模型中，研究人员测试了亮氨酸补充的效果。结果发现，亮氨酸同样能够提升早产猪肌肉的mTORC1活性和蛋白质合成。然而，要达到与足月猪补充后相似的激活水平，早产猪需要接受更高剂量的亮氨酸。这一剂量差异直观地反映了早产肌肉所存在的合成代谢抵抗的强度，同时也证明了通过营养干预（提高特定营养素浓度）来克服这种抵抗的可行性。

综上所述，本研究清晰地阐明了早产导致生长障碍的一个核心机制：即肌肉组织对进食的合成代谢反应减弱，其根源在于mTORC1信号通路对胰岛素和氨基酸刺激的激活不足。研究创新性地证明，通过补充mTORC1的强效激动剂亮氨酸，可以有效增强该通路活性，提升蛋白质合成效率，从而促进瘦体重增长。尤为重要的是，研究指出针对早产儿的营养支持策略可能需要从“足量”供给转向“精准”激活，即根据其独特的代谢状态（如合成代谢抵抗）设计靶向性营养方案。这些发现不仅深化了我们对早期生命营养调控的理解，也为开发改善早产儿远期健康结局的新型营养干预措施提供了坚实的理论依据和极具前景的方向。该论文发表于动物科学领域的重要期刊《Journal of Animal Science》。