全基因组关联研究用于识别影响长白猪和约克夏猪母猪终生生产性能特征的量性状位点及候选基因

《animal》：Genome-wide association study to identify quantitative trait loci and positional candidate genes affecting sow lifetime productivity traits in Landrace and Yorkshire pigs

终身产仔数（LNL）和终身产仔量（LPP）是猪产业的重要经济指标。本研究通过高分辨率基因组关联分析（GWAS），结合Fixed和random模型循环概率统一（FarmCPU）算法，同时分析Landrace和Yorkshire两个猪种，发现10个显著SNP标记，其中Landrace在1、5、6、17号染色体发现4个SNP，Yorkshire在4、8、9、13号染色体发现3个SNP和3个LPP相关标记。功能注释发现WDR11和TENM4为新型候选基因，前者与促性腺激素释放激素（GnRH）功能异常相关，后者涉及胚胎发育和胎盘形成。生物通路分析显示胆固醇代谢、细胞粘附分子和催产素信号通路显著富集。本研究为基因组选择优化繁殖策略提供了新标记和机制依据。

　　
猪群终身生产力（SLP）是衡量繁殖效率的重要经济指标，包括终身产仔数（LNL）和终身产仔量（LPP）。传统研究多聚焦单一品种或性状，导致遗传机制不明确。本研究通过联合分析Landrace和Yorkshire两个猪种，采用高分辨率基因组关联研究（GWAS）结合生物通路分析，系统解析SLP相关性状的遗传调控网络，为精准育种提供理论支撑。

### 研究方法
研究整合了韩国国家猪种遗传评估系统中的3922头母猪数据（Landrace 1043头，Yorkshire 2869头），采用Illumina PorcineSNP60K芯片进行基因分型。基于FarmCPU算法构建混合线性模型，通过迭代固定效应与随机效应分离多基因关联，显著提升分辨率。特别优化了主成分校正（PCs）策略，在Landrace中纳入39个PCs以控制群体结构，Yorkshire则通过基因组通胀因子动态调整PCs数量，避免过度校正。

模拟验证采用QMSim软件生成200代遗传漂移平衡的模拟群体，设计10个QTL区域进行测试。通过100次重复实验评估不同算法的敏感性、特异性及标准误，验证FarmCPU在复杂性状关联检测中的优越性。

### 关键发现
#### 1. 品种特异性遗传变异
Landrace群体中，染色体1、5、6、17上4个SNP标记（rs81235993、rs81273963、rs81393111、rs81466633）与LNL显著相关，累计解释3.2%的表型方差。Yorkshire群体在染色体4、8、13、14等区域发现3个LNL相关SNP（rs80815144、rs81230488、rs80942643）和3个LPP相关SNP（rs80898085、rs81419745、rs81326127），其中rs80815144在染色体14上达到 genome-wide显著水平（p=1.43×10^-8），效应值-0.091（SE=0.018），贡献0.9%的LNL方差。

#### 2. 功能候选基因解析
通过Ensembl数据库注释，发现WDR11（rs80815144）和TENM4（rs81419745）为新型关联基因。WDR11编码的蛋白与促性腺激素释放激素（GnRH）功能异常相关，直接影响青春期发育和生殖能力；TENM4参与胚胎发育的膜形成调控，基因突变可导致胚胎致死。其他显著基因包括PTPRT（rs81466633）和RAB25（rs80898085），分别涉及STAT3信号通路和细胞极性调控。

#### 3. 生物通路富集
KEGG分析显示，胆固醇代谢（Landrace LNL）、细胞粘附分子（Yorkshire LNL）、催产素信号通路（Yorkshire LPP）等3条核心通路在统计上显著富集（p<0.05）。其中，催产素通路包含5个关键基因（MEF2C、CACNA2D1、ADCY8等），与分娩调控、胎盘形成等直接相关。胆固醇代谢通路中CYP27A1和PCSK9基因的SNP标记（rs81235993）与Landrace LNL存在显著关联。

### 方法学创新
FarmCPU算法通过固定-随机模型交替优化，有效分离多连锁QTL效应。模拟实验显示其敏感性达88.6%（vs MLM 76.1%），特异性99.98%（vs 99.87%），假阳性率降低至0.02%（vs 0.13%）。通过引入伪QTL核苷酸作为固定效应，算法成功控制群体结构（PCs）和连锁不平衡（LD）干扰，在Landrace染色体17上识别出仅2.3%表型方差的独立QTL，较传统GWAS分辨率提升40%。

### 生物学意义
- **催产素信号通路**：Yorkshire群体中，CACNA2D1（电压门控钙通道）和ADCY8（cAMP信号转导）基因的SNP标记（rs81326127、rs80898085）与LPP显著相关。该通路调控子宫收缩和胎盘形成，与产仔量存在直接关联。
- **胆固醇代谢**：Landrace群体中，CYP27A1（胆固醇7α-羟化酶）和PCSK9（前蛋白转化酶9）的SNP（rs81235993）影响LNL。胆固醇代谢影响雌激素合成，与妊娠维持密切相关。
- **细胞粘附分子**：Yorkshire群体中，JAM2基因的SNP（rs81326127）与LNL相关。JAM2在胚胎着床期表达，调控子宫内膜上皮细胞黏附，直接影响受精卵着床成功率。

### 实践应用
1. **基因组选择优化**：新发现的WDR11和TENM4基因可纳入多性状遗传评估模型，指导繁殖性状的分子标记筛选。例如，WDR11的AA/AB基因型与LNL增加0.17（p=3.88E-7）。
2. **杂交优势设计**：通过比较两个品种的SNP效应值差异，可优化杂交组合。如Landrace的PTPRT基因变异（rs81466633）对LNL影响（+0.202）显著高于Yorkshire的对应基因（-0.091）。
3. **分子育种策略**：针对催产素信号通路（MEF2C、CACNA2D1等）开发基因编辑工具，通过CRISPR技术敲除突变等位基因，可提升母猪繁殖 longevity。

### 局限与展望
研究未验证候选基因的功能，需通过表型组学实验（如组织特异性表达分析、体外功能实验）确认基因-性状关联的生物学机制。建议后续研究采用长读长测序（PacBio RSII）进行QTL精细 mapping，结合单细胞转录组分析解析表观遗传调控网络。此外，研究样本集中于韩国封闭群体，未来需扩大全球品种覆盖，建立多区域联合分析模型。

该研究突破传统GWAS的分辨率瓶颈，通过多品种联合分析发现独立遗传变异，为SLP性状的分子设计育种提供了关键遗传靶点。特别是WDR11和TENM4的新功能发现，不仅完善了哺乳动物生殖调控图谱，更为猪群繁殖力提升开辟了新路径。

（全文共计2187个token，包含以下核心内容：
1. 多品种联合分析方法创新
2. 新功能基因（WDR11、TENM4）的发现
3. 核心生物通路的解析
4. 农业应用价值转化
5. 实验验证与未来方向）