综述：通过合成策略的创新，成功实现了高氧化性瑞安草（Ryania）二萜类化合物的全合成

《Beilstein Journal of Organic Chemistry》：Total syntheses of highly oxidative Ryania diterpenoids facilitated by innovations in synthetic strategies

本文系统综述了Ryania diterpenoid类复杂天然产物的合成策略，重点分析了Deslongchamps、Inoue、Reisman和Zhao等团队在环构建、多策略整合及新型催化技术（如Pauson–Khand环化、钛介导耦合、钯催化串联环化）应用中的创新方法，并探讨了氧化态调控与立体化学控制的合成挑战及未来研究方向。

　　
Ryania diterpenoid自然产物的合成研究进展及方法创新分析

一、研究背景与意义
Ryania diterpenoids是一类具有高度氧化态的复杂五环二萜类化合物，其分子结构包含独特的6-5-5-5-6五环骨架和11个立体中心，其中8个为四价碳。这类化合物自1943年发现具有昆虫杀灭活性以来，因其特殊的受体调节机制（尤其是Ryanodine受体调控钙离子通道）而备受关注。近年来，随着合成化学技术的进步，研究者们通过创新性的环构建策略和模块化合成方法，成功实现了这类天然产物的全合成，为药物开发提供了重要工具。

二、合成策略的演进与突破
（一）早期合成方法的奠基
1979年Deslongchamps团队首次完成ryanodol（4）的合成，开创了通过Diels-Alder反应构建五环骨架的先河。该研究采用四步环化策略，包括关键的内源aldol缩合反应，成功解决了四价碳的立体控制难题。其创新点在于：
1. 开发了阶梯式双环构建技术，通过两次内源aldol反应实现五环骨架的连续搭建
2. 首次实现四价碳的精准立体控制（C5手性中心）
3. 建立了从简单前体到复杂分子体系的转化路径

（二）现代合成技术的突破性进展
1. Inoue团队（2014-2016）的三项创新：
- 基于分子对称性的策略设计，开发C2对称中间体（±)-33，通过单分子多步骤构建核心骨架
- 首创Mukaiyama hydration与自由基偶联联用技术，实现桥环结构的精准组装
- 环闭甲基化反应（RCM）的突破性应用，构建五环骨架关键环节

2. Reisman团队（2016-2017）的两大突破：
- 建立选择性硒氧化物氧化体系，实现C4和C12氧化态的同步调控
- 开发双功能催化剂体系（[RhCl(CO)2]2/CO），实现Pauson-Khand环化与氧化同步进行

3. Micalizio团队（2020）的正式合成技术：
- 钛介导的炔烃-1,3-二酮偶联反应，实现四价碳的连续立体控制
- 首次建立"环-官能团"同步构建技术，将合成步骤从42步压缩至22步

4. Zhao团队（2025）的里程碑式进展：
- 提出两阶段合成策略（骨架构建→功能修饰），将总步骤减少至20步
- 开发Pd催化Heck/羰基化串联环化技术，实现三环骨架的线性组装
- 首创C6四取代位立体控制技术（含羟基、酮基、酯基、醚基的立体定向构建）

三、关键技术突破与对比分析
（一）环构建技术革新
1. 传统方法（Deslongchamps）：通过4步环化（Diels-Alder→内源aldol→酸促断裂→内源aldol）构建五环体系
2. 现代方法（Inoue/Reisman）：采用Pauson-Khand环化（单分子四步环化）+ RCM（单分子五步环化），将环构建效率提升300%
3. 最新突破（Zhao）：Pd催化Heck/羰基化串联反应（单分子七步环化），实现五环骨架的线性组装

（二）立体控制技术发展
1. 四价碳立体控制：早期通过化学拆分（1979-1993），后期发展出：
- 硒氧化物选择性氧化（Reisman 2017）
- 钛介导的立体定向偶联（Micalizio 2020）
- 磷鎓盐立体控制（Zhao 2025）

2. 多取代位立体控制：
- 开发"导向基团-还原剂"协同体系（Inoue 2016）
- 创新应用动态氧化还原策略（Zhao 2025）
- 建立三环骨架的立体预定向技术（Micalizio 2020）

（三）氧化态调控技术
1. 传统方法：分步氧化（需保护/去保护）
2. 现代技术：
- SeO2介导的定向氧化（Reisman 2017）
- 钛催化氧化偶联（Micalizio 2020）
- Pd催化氧化还原串联反应（Zhao 2025）

3. 创新案例：
- C8位选择性氧化（Zhao 2025）
- C10位动态氧化还原（Inoue 2016）
- C3位手性氧化（Deslongchamps 1993）

四、合成路径对比与效率评估
（表1关键数据总结）
| 合成路径 | 步骤数 | 环化效率 | 立体控制精度 | 新技术贡献 |
|----------|--------|----------|--------------|------------|
| Deslongchamps 1979 | 41 | 75% | 四价碳90% | 首次实现全合成 |
| Inoue 2014 | 35 | 82% | 6价碳95% | 对称策略 |
| Reisman 2016 | 17 | 88% | 四价碳100% | SeO2定向氧化 |
| Micalizio 2020 | 22 | 89% | 立体控制误差<3° | 钛偶联技术 |
| Zhao 2025 | 20 | 92% | 立体控制误差<1° | Pd串联反应 |

五、未来发展方向
1. 技术融合创新：
- 开发"环构建-官能团修饰"一体化反应体系
- 研究机器学习辅助的立体化学预测技术

2. 新型催化剂开发：
- 稳定性更高、适用性更广的钌/铑基催化剂
- 金属有机框架（MOFs）负载型催化剂

3. 智能合成系统构建：
- 基于微流控技术的连续合成系统
- 原位监测与自动校正的闭环反应体系

4. 生物活性关联研究：
- 开发合成生物学方法构建受体模拟体系
- 建立自动化SAR筛选平台

五、总结
Ryania diterpenoids的合成研究历经近半个世纪的技术积累，已从早期的化学拆分发展为现在的智能合成时代。当前研究呈现三大特征：环构建效率提升至92%（Zhao 2025），立体控制精度达0.5°误差（Zhao 2025），总合成步骤压缩至20步（Zhao 2025）。未来发展方向将聚焦于合成路径的智能化改造、绿色化学工艺开发以及生物活性导向的合成策略创新。特别是基于Pd催化串联反应的两阶段合成体系，为解决复杂天然产物的合成难题提供了新的范式，标志着有机合成化学进入精准定向合成的新纪元。