《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Targeting strategies, clinical translation and translational barriers of liposomes in cancer therapy
编辑推荐：
脂体作为纳米药物递送系统，在癌症治疗中展现生物相容性、可控释放及可修饰性优势，但面临EPR依赖性、循环时间短及制造一致性差等临床转化挑战。近年通过表面修饰、配体偶联、多阶段靶向及仿生伪装等功能化策略，结合可降解或离子化脂质开发，显著提升肿瘤富集与减毒效果。本文系统综述脂体分类、负载机制、临床应用及靶向策略，为精准癌症治疗提供理论框架及下一代递送系统开发指引。
Jingyi Su|Jingtong Na|Qun Yang|Honghua Huang|Lei Xiao|Pan Wu|Liping Zhong
国家靶向肿瘤学重点实验室，国家生物靶向治疗国际研究中心，广西生物靶向治疗重点实验室，靶向肿瘤诊断与治疗协同创新中心，广西重大新药创新与开发人才高地，广西高等教育靶向治疗研究中心，广西医科大学，南宁，广西，530021，中国
摘要
脂质体作为一种纳米级的药物递送系统，在癌症治疗中展现了显著的优势，这归功于其优异的生物相容性、可控的药物释放特性以及化学和结构改造的高度灵活性。然而，传统脂质体制剂的临床转化仍面临多重挑战，包括主要依赖于增强渗透性和滞留效应（EPR）的靶向效率有限、体内循环时间受限，以及难以维持制造一致性和制剂稳定性。近年来，通过表面修饰、配体偶联、多阶段靶向和仿生伪装等功能化策略，在改善药物分布、增强肿瘤积聚和降低全身毒性方面取得了实质性进展。同时，新型可降解或可电离脂质的发展为提高脂质体系统的临床应用性提供了额外机会。本文系统总结了脂质体的分类、药物装载机制、当前临床应用及靶向功能递送策略，并探讨了其在精准癌症治疗中的未来前景，为脂质体纳米药物的临床转化和下一代药物递送系统的开发提供了理论框架。
引言
全球癌症发病率持续上升，这一趋势构成了一个需要持续国际关注和干预的重大公共卫生挑战[1]。传统的癌症管理策略主要包括手术、细胞毒性化疗和电离放射治疗[2][3]。然而，传统化疗常常伴随全身毒性，不仅针对肿瘤细胞，也会损害正常组织。放射治疗引起的放射抵抗已被认为与后续肿瘤复发和代谢功能紊乱有关[4]。解决这些限制并提高癌症治疗效果仍是当前生物医学研究的关键焦点。
由于纳米颗粒的亚细胞尺寸，它们具有独特的物理化学特性和生物学行为。首先，纳米颗粒递送平台可以改善药物溶解度，优化药代动力学特征，并减轻不良反应[5]。此外，它们的小尺寸使得能够更有效地渗透肿瘤组织并在肿瘤部位优先积聚，从而增强治疗效果[6]。通过使用各种药物递送系统（DDS），包括聚合物-药物偶联物[7]、脂质体[8]、聚合物纳米颗粒[9]、无机纳米颗粒[10]、磁性纳米颗粒[11]和树状大分子[12]，肿瘤靶向应用持续受到关注。
脂质体最初是通过研究细胞膜的磷脂双层结构发现的。1961年，Bangham等人[13]首次观察到皂苷可以与各种表面吸附的脂质（尤其是胆固醇）相互作用，形成高度浓缩的脂质复合物。利用负染色磷脂和电子显微镜，他们观察到这些复合物内的晶格间距与天然膜相匹配，从而首次可视化了类似脂质体的结构。1971年，Gregoriadis等人[14]首次研究将这些自发形成的膜结合囊泡用于治疗目的，提出利用脂质体作为β-半乳糖苷酶的载体来治疗糖原贮积症。
脂质体是多功能药物载体，在生物医学应用中具有明显优势：（1）生物相容性：基于磷脂的构建模仿了细胞膜，减少了免疫激活并延长了循环时间。（2）货物多样性：两亲性结构使得水溶性药物可以封装在水性核心中，疏水性物质可以封装在脂质双层中，从而增强溶解度和协同作用。（3）持续、局部释放：EPR介导的肿瘤积聚允许逐步释放载荷并在病变部位提高药物浓度。（4）精准靶向：通过抗体、适配体或肽的表面修饰，可以选择性结合肿瘤或微环境受体。（5）增强治疗效果：集中递送到病变组织，最小化了脱靶暴露和全身毒性。这些特点使脂质体成为靶向癌症治疗的强大平台。
脂质体的组成和分类
脂质体主要由磷脂组成，并辅以适当的辅助剂。传统的脂质体药物载体通常采用基于磷脂的架构，其中胆固醇作为膜稳定剂。磷脂通常由甘油骨架和亲水头部及疏水脂肪酸尾部组成[15]，在水性环境中自发形成双层结构，使脂质体能够包裹具有不同溶解特性的分子。
作为多功能
脂质体的药物装载原理
脂质体是由磷脂组装成的膜模拟纳米结构，形成围绕水性核心的单层或多层双层结构。其双相结构允许同时封装亲水性和疏水性药物。亲脂性或两亲性化合物主要通过膜分配进行装载。在制备过程中，这些药物与磷脂一起溶解在有机溶剂中，形成均匀的脂质-药物混合物。当溶剂去除或局部极性改变时
基于脂质体的疗法的当前临床应用和未来方向
经过数十年的优化，脂质体技术已经从改善药代动力学发展为具有明确临床作用和治疗指征的平台。临床经验表明，脂质体在降低全身毒性和提高耐受性方面具有主要优势，但在疗效方面的提升仍受到组织可及性、生物屏障和肿瘤异质性的限制。
结论
在肿瘤学领域，脂质体在减少化疗毒性、增强配体介导的靶向作用以及实现免疫疗法和mRNA疫苗方面具有广泛的应用潜力。临床转化面临挑战，包括基于EPR的被动靶向的异质性、限制递送的生物屏障，以及工业化规模制剂稳定性问题（如批次变异性和药物泄漏）。未来的进展将依赖于响应刺激的材料、仿生涂层、图像引导治疗和人工智能辅助技术
CRediT作者贡献声明
潘武：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取。李萍:撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取。雷晓:撰写 – 审稿与编辑，可视化。权洋:撰写 – 审稿与编辑，可视化。黄红华:撰写 – 审稿与编辑，可视化。苏静仪:撰写 – 初稿撰写，概念构思。娜静通:撰写 – 初稿撰写，可视化
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
资助
本工作得到了以下资助：
1.广西科技重大计划（Guike AA24011004）
2.广西关键技术研发计划（Guike AB23026058）
3.广西杰出青年科学基金（2022GXNSFFA035026）
4.广西科技创新重大基地（编号2022–36-Z05）。
利益冲突声明
? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：李萍报告称获得了广西科技重大计划的财政支持；李萍报告称获得了广西关键技术研发计划的财政支持；李萍报告称获得了广西杰出青年科学基金的财政支持；李萍报告称获得了
