母体雌二醇上调对妊娠晚期胎羊器官转录组的影响及其与早产机制关联性研究

《Journal of Animal Science》：47?Transcriptomic effects of increased maternal estradiol on fetal organs in late-gestation ewes

本研究针对早产机制不清的难题，通过建立雌二醇（E2）诱导分娩的绵羊模型，探讨了母体E2水平升高对胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴及肺脏等关键器官转录组的调控作用。研究发现母体E2可显著改变胎儿垂体基因表达谱（240个DEGs），提示其可能通过间接途径促进胎儿器官成熟，为解析正常分娩启动机制及预防早产提供了重要理论依据。

　　

在全球范围内，早产是导致新生儿死亡的主要原因之一。据世界卫生组织估计，每年约有1500万早产儿出生，这意味着每40秒就有一名新生儿因早产相关并发症而死亡。尽管临床干预手段不断进步，但人们对正常分娩启动机制的理解仍不充分，这严重制约了有效预防和治療早产策略的发展。在绵羊等哺乳动物中，胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活被认为是启动分娩的关键环节。该轴的激活导致皮质醇分泌增加，进而引发一系列激素变化，最终促使分娩发生。然而，母体激素环境，特别是雌二醇（E₂）水平的变化，如何影响胎儿器官的成熟进程以及分娩的启动，其具体分子机制尚不明确。

为了解决这一科学问题，由Bethania J. Davila Ruiz领衔的研究团队在《Journal of Animal Science》上发表了一项重要研究。该团队利用其先前建立的、能够可靠诱导分娩的绵羊模型，深入探究了母体E₂水平升高对妊娠晚期胎儿多个关键器官转录组的特异性影响。这项研究旨在揭示母体E₂在促进胎儿器官成熟、为出生做准备过程中的潜在作用机制，为理解正常分娩生理和早产病理提供了新的视角。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：首先，他们建立了E₂处理妊娠晚期母羊（妊娠139-142天）的实验模型，通过皮下植入E₂缓释植入物（Silastic?植入物，4个×50 mg）来模拟分娩前母体E₂水平的生理性升高，并设置植入空载植入物的母羊作为对照组。在处理26小时后，对母羊实施安乐死，系统性地收集了母体系统性血液、脐静脉血和胎儿静脉血样本，以及胎儿的 hypothalamus（下丘脑）、pituitary（垂体）、adrenal gland（肾上腺）和 lungs（肺）组织。随后，利用RNA测序技术对上述胎儿组织进行了全面的转录组分析，以识别E₂处理引起的差异表达基因。同时，采用相关检测方法测定了不同来源血液样本中的E₂浓度。

研究结果

母体与胎儿E₂水平变化

激素检测结果显示，与对照组相比，E₂处理组母羊的全身循环血液中E₂浓度显著升高了约五倍，这一差异具有统计学意义。然而，在脐静脉和胎儿静脉血样本中，E₂的浓度在处理组和对照组之间并未观察到显著变化。这一发现表明，母体来源的E₂可能并未直接、大量地通过胎盘屏障进入胎儿循环系统，其对胎儿器官的影响更可能是间接性的。

胎儿组织差异表达基因鉴定

通过对四个胎儿关键器官的RNA测序数据进行生物信息学分析，研究人员在所有被检测的组织中均鉴定出了差异表达基因。这些基因的筛选标准为p值小于等于0.05，且表达量的对数变化倍数绝对值大于等于1。具体而言，在不同组织中发现的DEGs数量存在显著差异：下丘脑中发现了4个DEGs，垂体中发现了多达240个DEGs，肾上腺中发现了5个DEGs，而肺组织中发现了2个DEGs。这一结果突出表明，垂体是对母体E₂水平变化反应最为敏感和剧烈的胎儿器官，其转录组发生了广泛的重编程。

研究结论与意义

本研究通过严谨的动物模型和先进的转录组学技术，揭示了母体E₂水平升高对妊娠晚期胎羊器官基因表达的显著影响，特别是对胎儿垂体的转录组产生了深远影响。尽管母体E₂并未直接导致胎儿循环中E₂浓度的显著升高，但它依然能够通过某种间接机制（可能涉及胎盘信号转导或母体-胎儿界面的其他通讯方式）调控胎儿器官，尤其是垂体的基因表达。这些转录组层面的变化很可能与胎儿器官的功能成熟密切相关，为胎儿顺利过渡到宫外生活做好准备。该研究不仅深化了我们对雌二醇在正常分娩启动过程中作用的理解，更重要的是，其建立的实验模型和发现的关键靶点基因为未来深入研究早产的分子机制、开发预测和干预早产的新策略提供了宝贵的实验依据和理论基础。研究结果提示，监测母体激素水平变化及其对胎儿特定器官（如垂体）基因表达的影响，可能成为评估胎儿成熟度和预测分娩时机的新方向。