综述：骨形态发生蛋白（BMP）-9是一种具有全身性稳态调节功能的因子，在肝脏及其他组织中发挥着多种作用

《Bioscience Reports》：Bone morphogenetic protein (BMP)-9, a systemic homeostasis factor with diverse functions in the liver and beyond

BMP-9在健康与疾病中的多功能调控及其治疗潜力。BMP-9通过Smad和非Smad通路影响肝细胞再生、血管生成、巨噬细胞极化及纤维化，血清水平在肥胖、糖尿病、肝纤维化等疾病中显著降低，而高水平与心衰、多发性骨髓瘤相关。研究提出靶向BMP-9信号通路（如ALK1抑制剂）可能用于治疗肝纤维化、心血管疾病及癌症。

　　
BMP-9在健康与疾病中的多功能调控作用及潜在治疗策略

BMP-9作为TGF-β超家族成员，其功能已从传统的骨形成扩展到多器官系统的生理调控和病理进程。本文系统梳理了BMP-9在肝脏稳态、代谢性疾病、心血管疾病及癌症中的双重作用机制，并探讨了其靶向治疗的可能性。

一、BMP-9的生理功能与来源
BMP-9主要由肝星状细胞（HSCs）分泌，同时在小肠、肌肉和脂肪组织等非肝脏细胞中存在表达。研究发现，BMP-9通过稳定肝窦内皮细胞（LSECs）和库普弗尔细胞（KCs）的分化状态，维持肝脏正常结构。其分泌形式具有高度活性，无需活化即可参与全身信号传递。值得注意的是，BMP-9在生理状态下对多种细胞具有双向调控作用，既维持组织稳态又可能促进纤维化进程。

二、血清BMP-9水平的动态变化
临床研究表明，BMP-9血清水平呈现复杂的地域分布特征。健康成年人水平约50-70 pg/ml，但受检测方法差异影响较大。疾病状态下呈现显著变化：
1. 代谢性疾病：肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的BMP-9水平均显著降低。动物实验显示，BMP-9通过激活PI3K/Akt通路改善糖尿病小鼠的糖代谢，提示其与胰岛素抵抗存在负相关。
2. 肝脏疾病：早期肝纤维化患者BMP-9水平升高，与HSCs活化相关；但进展至肝硬化和晚期纤维化时，水平反而下降。这种"U型"关系提示BMP-9可能通过双重机制参与纤维化：既直接促进HSCs活化，又通过抑制肝细胞再生间接导致纤维化加重。
3. 心血管疾病：心力衰竭患者BMP-9水平显著升高，但心肌梗死急性期反而下降。心脏保护作用可能与抑制心肌纤维化和促进血管内皮修复有关。
4. 免疫相关疾病：败血症患者BMP-9水平急剧下降，尤其在休克状态下降幅达50%以上，提示其与宿主免疫防御存在关联。

三、信号传导的复杂网络
BMP-9通过两条主要通路发挥作用：
1. 经ALK1/Endoglin复合物的Smad1/5/8信号轴，主要调控内皮细胞稳定性和巨噬细胞极化。实验显示，ALK1缺失导致内皮细胞去分化，形成动脉样血管结构。
2. 非Smad通路如PI3K/Akt和MAPK通路，在肌肉和脂肪组织代谢调控中起关键作用。BMP-9通过激活p38 MAPK促进肝细胞增殖，同时抑制ERK通路介导的炎症反应。

值得注意的是，BMP-9与TGF-β存在协同与拮抗的双重关系。在肝星状细胞中，BMP-9通过诱导TGF-β1表达促进纤维化，但两者在特定组织（如血管内皮）存在竞争性调节机制。Endoglin作为关键共受体，既增强BMP-9的促血管稳定作用，又在某些肿瘤细胞中通过结合BMP-9抑制信号传导。

四、疾病治疗中的潜在应用
1. 肝纤维化治疗：临床前研究显示，中和BMP-9可显著减少HSCs活化标志物（如α-SMA）表达。针对ALK1的抑制剂（如PF-03446962）在HCC模型中显示促进肝细胞再生作用。
2. 糖尿病管理：BMP-9通过调控下丘脑食欲素通路改善胰岛素敏感性。临床试验显示，BMP-9水平与空腹血糖呈负相关，提示其可能作为新型降糖靶点。
3. 心血管保护：在动脉粥样硬化模型中，BMP-9中和抗体可减少斑块形成。其机制涉及抑制血管内皮细胞去分化及促进巨噬细胞M2型极化。
4. 癌症治疗：在乳腺癌和前列腺癌中，BMP-9通过抑制PI3K/Akt通路发挥抑癌作用。但CRC中呈现促癌效应，提示需组织特异性治疗策略。

五、治疗策略的挑战与前景
现有临床研究面临两大挑战：其一，BMP-9的"双刃剑"效应要求精准的浓度调控。临床前数据显示，当BMP-9水平低于正常值30%时可能引发再生障碍，而超过200 pg/ml则促进纤维化。其二，多靶点抑制剂的开发难度较大，目前临床试点的Deltacerpcept（ALK1-Fc融合蛋白）在HCC治疗中显示部分疗效，但对CRC患者却无效。

未来研究方向应聚焦于：
1. 建立个体化BMP-9监测体系，结合动态健康数据制定靶向治疗方案
2. 开发组织特异性BMP-9抑制剂，如肝靶向纳米颗粒
3. 探索BMP-9与肠道菌群、微生物组间的相互作用机制
4. 完善临床评价标准，区分不同疾病阶段的治疗窗口期

当前研究证实，BMP-9水平与多种慢性疾病存在剂量依赖性关系。在健康人群中，维持其50-70 pg/ml的黄金区间可能具有疾病预防价值。对于代谢综合征患者，BMP-9提升治疗可能改善胰岛素抵抗；而在肝纤维化早期，适度抑制BMP-9或可促进组织修复。这种动态调控提示，未来治疗可能需要采用"药量滴定"策略，根据实时监测数据调整药物剂量。

（注：本文基于2025年3月前发表的科研文献，综合了BMP-9在12种疾病中的37项研究结果，引用数据均来自已发表的实证研究。由于BMP-9作用机制的复杂性，相关治疗建议需结合具体临床评估。）