探究孕期慢性应激对母体生理代谢的影响：基于豚鼠食物限制模型的研究

《Journal of Animal Science》：62?Investigating maternal physiological responses to pregnancy in a guinea pig model of increased maternal stress

本刊推荐：为阐明慢性母体应激（如食物不安全）对妊娠生理的影响，研究人员以豚鼠为模型开展“母体应激反应调查”主题研究。结果发现，孕前开始的母体营养限制（MNR）导致母体皮质醇（cortisol）、孕酮（progesterone）和血尿素氮（BUN）升高，胆固醇降低，胎儿体重减轻，揭示了母体通过代谢重编程优先保障生存但牺牲胎儿生长的适应机制。

　　

在生命最初的旅程中，子宫内的环境对胎儿的发育有着深远的影响。然而，当母亲在孕期承受长期压力时，这种微妙的环境平衡可能被打破。慢性母体应激，例如由食物不安全引起的焦虑和营养波动，已被证实会对母体健康和胎儿发育产生持久影响。尽管临床观察揭示了不良妊娠结局的风险增加，但隐藏在现象背后的母体生理适应机制，尤其是其动态变化过程，仍然是一个亟待探索的“黑箱”。理解母体如何从生理层面响应并适应这种持续的压力，对于开发有效的干预策略至关重要。为了揭开这一谜题，研究人员将目光投向了与人类妊娠生理更为接近的豚鼠模型，开展了一项深入的研究，相关成果发表在《Journal of Animal Science》上。

本研究主要运用了以下关键技术方法：研究使用雌性哈特利豚鼠（Hartley guinea pigs）建立模型，在孕前4周开始直至妊娠结束，对实验组（MNR）实施每日定时供食（约4-6小时吃完，造成18-20小时无食期）的饮食限制，对照组（Control）则自由采食。在妊娠中期（GD_35-38）和近足月（GD_57-63）两个时间点对母鼠实施安乐死并采集样本。通过称重法记录母体体重（扣除胎儿及母胎界面重量）、母胎界面重量和胎儿体重。利用母体血浆，采用生化分析技术检测了包括皮质醇（cortisol）、葡萄糖（glucose）、钙（calcium）、孕酮（progesterone）、乳酸（lactate）、钠（sodium）、血尿素氮（BUN, Blood Urea Nitrogen）和胆固醇（cholesterol）在内的多种代谢标志物。数据分析采用广义线性模型（generalized linear modelling）进行统计学显著性检验。

研究结果

母体和胎儿体重变化

研究发现，从妊娠中期到近足月，母体体重（扣除胎儿及母胎界面）和母胎界面重量均显著增加（P<0.001），但母体营养限制（MNR）组与对照组（Control）之间在这两个指标上没有显著差异。这表明母体自身的体重增长和胎盘等组织的发育在两组间基本保持一致。然而，在胎儿结局方面，MNR的影响是明显的。尽管MNR处理维持了正常的窝产仔数（即没有影响受孕或早期胚胎存活），但在妊娠中期和近足月，MNR组胎儿的体重均显著低于对照组，降幅达到13%至19%（P=0.014）。这清晰地表明，母体在孕前和孕期经历的慢性营养限制压力，直接损害了胎儿的生长，导致了胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction）。

妊娠期母体代谢标志物的动态变化

随着妊娠进程的推进，母体生理发生了显著的适应性变化。在两组豚鼠合并分析中，从妊娠中期到近足月，母体血浆中的皮质醇（P=0.041）、葡萄糖（P=0.001）和钙（P=0.004）水平显著上升。相反，孕酮（P<0.001）、乳酸（P<0.001）和钠（P=0.021）的水平则显著下降。这些变化反映了妊娠晚期母体代谢需求的增加和内分泌环境的转变，为分娩做准备。

母体营养限制（MNR）对代谢标志物的特异性影响

更重要的是，研究揭示了MNR处理对母体代谢状态的特异性影响。在妊娠中期和近足月两个时间点，与对照组相比，MNR母鼠表现出持续性的生理改变：皮质醇水平显著升高了53%至85%（P=0.016），孕酮水平升高了13%至35%（P=0.036），血尿素氮（BUN）水平升高了8%至38%（P=0.012），而胆固醇水平则降低了24%至32%（P=0.019）。这一系列指标的变化描绘出一幅独特的代谢图景： elevated cortisol（高皮质醇）是经典的应激反应标志；elevated progesterone（孕酮升高）可能是一种试图维持妊娠的代偿机制；elevated BUN（血尿素氮升高）暗示了蛋白质分解代谢增强，作为能量来源；而decreased cholesterol（胆固醇降低）则可能反映了胆固醇被优先用于合成应激激素（如皮质醇）或能量消耗增加。这些变化共同指向母体处于一种高代谢应激状态。

研究结论与意义

本研究的结论是，从孕前开始并持续整个孕期的慢性母体应激（以食物限制模拟），诱导母体产生了一种独特的代谢适应状态。这种状态的特征是皮质醇水平持续升高，并伴随着能量利用模式的改变，包括蛋白质分解增加（表现为BUN升高）和脂质代谢改变（表现为胆固醇降低）。研究人员认为，这种代谢重编程很可能是母体在资源有限压力下的一种生存策略，即优先保障母体自身的能量需求和生存，但其代价是牺牲了胎儿的营养供应，从而导致胎儿生长受限。

这项研究的意义在于，它利用豚鼠这一与人类妊娠有诸多相似之处的动物模型，精细地刻画了慢性应激下母体生理的动态变化，为理解母体应激与不良妊娠结局（如胎儿生长受限）之间的生理机制桥梁提供了重要的实验证据。它不仅证实了慢性应激对胎儿生长的负面影响，更重要的是揭示了母体内部发生的具体代谢适应途径，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活和能量底物利用的转变。这些发现提示，未来针对高危孕妇（如面临食物不安全或其他慢性压力者）的干预措施，或许不应只关注单纯的营养补充，还需考虑如何调节母体的应激反应和代谢状态，从而更有效地改善妊娠结局。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）项目（K99HD109458和R01HD090657）支持，体现了基础研究向临床问题转化的重要价值。