孕期二甲双胍暴露对恒河猴胎儿骨骼肌生长及线粒体代谢的抑制作用研究

《Journal of Animal Science》：33?Effect of metformin use during pregnancy on fetal skeletal muscle growth and metabolism in rhesus macaques

【编辑推荐】为探究孕期使用二甲双胍(MET)对胎儿发育的潜在影响，研究人员通过给妊娠期恒河猴补充MET（10mg/kg，每日两次）发现：MET会引起胎儿体重细微变化，显著降低腓肠肌（ glycolytic muscle）纤维横截面积，并抑制线粒体复合物I(CI)依赖性呼吸及ATP生成。该研究提示孕期MET使用可能通过影响胎儿骨骼肌代谢编程，对远期胰岛素敏感性及功能储备造成潜在风险，为临床用药安全性评估提供重要实验依据。(J. Anim. Sci)

　　

随着妊娠期糖尿病发病率的上升以及二甲双胍适应症的拓展，孕期二甲双胍的使用日益普遍。这种药物能够穿过胎盘屏障，并在胎儿体内达到与母体循环相近的浓度水平。然而，成人研究表明二甲双胍可通过抑制线粒体复合物I（Complex I， CI）活性来限制氧化代谢和ATP的产生。这种对能量代谢的关键环节的干预，是否会对快速发育的胎儿、特别是高度依赖能量供应的骨骼肌组织产生深远影响，成为亟待解答的重要科学问题。由于骨骼肌质量与个体终身的功能储备和胰岛素敏感性密切相关，阐明孕期二甲双胍暴露对胎儿骨骼肌发育的潜在效应，对于评估该药物在孕期使用的长期安全性具有至关重要的意义。为此，研究团队利用与人类生理高度相似的恒河猴模型，在《Journal of Animal Science》上发表了一项深入研究，旨在揭示孕期二甲双胍暴露对胎儿骨骼肌生长和能量代谢的具体影响。

本研究主要采用了以下关键技术方法：使用妊娠期恒河猴模型，从孕30天起给予二甲双胍（MET， 10mg/kg，每日两次）或安慰剂干预，并设普通饲料（mCD）或西方饮食（mWD）背景；于妊娠第145天（足月约164天）采集胎儿骨骼肌样本；利用透化肌纤维束（PFB）和分离的线粒体，分别以碳水化合物或脂质为底物测量呼吸耗氧率，评估线粒体氧化磷酸化功能。

结果

胎儿体重与肌肉横截面积

研究发现，在普通饮食（mCD）背景下，雌性胎儿在MET暴露后体重显著低于西方饮食（mWD）+MET组（p=0.02），而雄性胎儿中未观察到差异。更为一致的是，MET暴露独立于母体饮食，导致了腓肠肌（以糖酵解纤维为主）横截面积的减小，但并未影响比目鱼肌（以氧化型纤维为主）的横截面积。这一结果提示，二甲双胍对胎儿骨骼肌生长的影响具有性别和肌纤维类型的特异性，尤其对糖酵解型肌纤维的发育抑制作用更为明显。

透化肌纤维束（PFB）呼吸功能

在透化肌纤维束水平上，研究人员观察到了显著的代谢重编程。在mCD背景下，MET暴露降低了腓肠肌和比目鱼肌PFB对复合物I（CI）途径的依赖程度（p=0.03）。此外，在mWD背景下本应出现的脂肪氧化增强和呼吸容量增加现象，在MET干预后被削弱。这表明，二甲双胍干扰了胎儿骨骼肌线粒体对不同能量底物的正常利用能力，特别是在高脂饮食背景下对脂肪氧化代谢的适应性反应产生了抑制作用。

分离线粒体呼吸与ATP生成

为了更精确地探究线粒体本身的功能变化，研究团队检测了从股直肌分离的线粒体。结果显示，在mWD+MET组，线粒体的脂质氧化能力显著降低（p=0.03），并且伴随有ATP产量的减少。在mCD背景下，MET暴露组的线粒体利用碳水化合物进行CI以及CI+II（复合物II）途径的呼吸速率高于对照组（p=0.04），但这种呼吸活性的增强并未转化为更高的ATP产量。这些发现共同说明，二甲双胍直接损害了胎儿骨骼肌线粒体的能量转换效率，导致呼吸链电子传递与ATP合成之间的偶联关系被破坏，造成了“无效呼吸”。

结论与讨论

本研究得出结论：在妊娠期恒河猴模型中，母体使用二甲双胍主要与胎儿腓肠肌糖酵解纤维横截面积的减小、线粒体呼吸功能受损以及ATP生成下降相关联。这些效应表现出对肌纤维类型、胎儿性别和母体饮食背景的依赖性。研究结果揭示，二甲双胍并非简单地抑制线粒体功能，而是引起了胎儿骨骼肌能量代谢的复杂重编程，其特征是底物利用偏好改变和氧化磷酸化效率降低。

该研究的重要意义在于，它首次在非人灵长类动物模型中提供了孕期二甲双胍暴露直接抑制胎儿骨骼肌发育和线粒体功能的实验证据。由于骨骼肌是机体最大的胰岛素敏感组织和代谢调节器官，其在胎儿期的发育编程对个体终身的代谢健康具有决定性影响。本研究结果因此对孕期二甲双胍的广泛应用发出了警示：虽然其短期疗效明确，但可能对后代长期代谢健康产生潜在的负面影响。这强调了在临床实践中需要更加审慎地权衡孕期使用二甲双胍的利弊，并提示有必要开展更长期的随访研究，以评估这些在胎儿期观察到的代谢改变对后代儿童乃至成人期代谢表型的真实影响。