胎儿C反应蛋白rs1205基因型与母体先兆子痫风险的独立关联研究

《Journal of Animal Science》：4?Fetal c-reactive protein rs1205 genotype is associated with maternal pre-eclampsia

本刊编辑推荐：为探究胎儿基因型是否独立于母体影响先兆子痫(PE)风险，研究人员针对母体为rs1205杂合子的69例妊娠开展研究。结果发现，携带胎儿rs1205 C等位基因隐性基因型可显著增加母体PE风险(OR=3.603, p=0.043)，提示胎盘CRP表达水平升高可能是PE发病新机制。

　　

在围产医学领域，先兆子痫（Preeclampsia, PE）始终是威胁母婴健康的重大临床挑战。这种以妊娠期高血压和蛋白尿为特征的疾病，是导致孕产妇和新生儿发病及死亡的主要原因之一。尽管其确切的发病机制尚未完全阐明，但遗传因素和免疫炎症反应被认为在其中扮演了关键角色。C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）作为一种经典的炎症标志物，其基因变异，特别是CRP基因上的单核苷酸多态性（SNP）位点rs1205，此前已被研究发现与母体发生先兆子痫的风险相关。有趣的是，rs1205的T等位基因与较低的血清CRP水平相关，这提示遗传背景可能通过调控炎症水平来影响疾病易感性。然而，既往研究多聚焦于母体自身的遗传构成，一个至关重要但常被忽视的问题是：胎儿的基因型，作为半同种异体移植物，是否能够独立于母体基因型，对母体的妊娠结局产生影响？这个问题触及了母胎界面复杂的免疫对话核心。

为了回答这一科学问题，由C. Azure、H. Davis等人组成的研究团队开展了一项精心设计的病例对照研究，其成果发表在《Journal of Animal Science》上。该研究创新性地将视角从母体转向了胎儿，旨在明确胎儿的rs1205基因型是否独立于母体基因型，贡献于母体罹患先兆子痫的风险。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究人群选自特定的临床队列，即所有入选的母亲均为rs1205位点的杂合子，以此在遗传学上“控制”了母体在该位点的影响，从而可以单独评估胎儿基因型的作用。对胎儿样本（推测为脐带血或类似组织）的rs1205基因型分型采用了经典的TaqMan assay（等位基因鉴别技术）。在数据分析阶段，研究者首先使用卡方检验来初步分析胎儿基因型在病例（先兆子痫组）和对照（正常妊娠组）中的分布差异，进而采用多变量逻辑回归分析，在调整了母亲年龄、初产状况和体重指数(BMI)等潜在混杂因素后，计算胎儿特定基因型与先兆子痫风险的关联强度，以比值比(Odds Ratio, OR)及其95%置信区间(Confidence Interval, CI)表示。

结果

胎儿rs1205 C等位基因隐性基因型与先兆子痫风险显著相关

通过对69名母亲（均为rs1205杂合子）所生婴儿的基因型分析发现，在45名正常妊娠母亲所生的婴儿中，有10名（22.2%）婴儿表现为rs1205 C等位基因的隐性基因型（即CC基因型）。而在24名先兆子痫母亲所生的婴儿中，有11名（45.8%）婴儿携带此基因型。卡方检验结果显示，这种分布在两组间存在显著差异（Pearson chi square p=0.042）。这表明，当胎儿携带rs1205 CC基因型时，其母亲发生先兆子痫的比例显著高于胎儿携带其他基因型（CT或TT）的母亲。

多因素调整后胎儿基因型仍是先兆子痫的独立危险因素

为了更精确地评估胎儿基因型的独立影响，研究人员进行了多变量逻辑回归分析。在控制了母亲年龄、是否为初产（nulliparity）以及BMI这些已知的先兆子痫风险因素后，分析结果显示，胎儿携带rs1205 C隐性基因型（CC基因型）使得母亲发生先兆子痫的风险显著增加，其比值比(OR)为3.603（p=0.043），95%置信区间(95% CI)为1.042至12.457。这意味着，在母体基因型固定的情况下（均为杂合子CT），胎儿若为CC基因型，其母亲患先兆子痫的风险是胎儿为非CC基因型母亲的3.6倍以上。这一结果进一步证实了胎儿rs1205基因型对母体先兆子痫风险的独立贡献。

讨论与结论

本研究通过巧妙的实验设计，首次在控制母体遗传背景（均为rs1205杂合子）的前提下，揭示了胎儿CRP基因rs1205位点的基因型与母体发生先兆子痫风险之间的独立关联。两项主要的统计学分析（卡方检验和多变量逻辑回归）均得出一致的结论：胎儿携带rs1205 C等位基因的隐性基因型（CC基因型）是母体先兆子痫的显著危险因素。

这一发现具有多重重要意义。首先，它扩展了我们对先兆子痫遗传易感性的理解，将关注点从传统的母体因素延伸至胎儿遗传构成。这表明先兆子痫的发病并非 solely（单独）由母体决定，而是母胎双方基因相互作用的结果，支持了先兆子痫是一种“母胎疾病”的模型。其次，该结果与先前发现的母体rs1205 T等位基因（与低CRP水平相关）具有保护作用（即降低PE风险）的结论相呼应，并共同支持了一个潜在的病理生理学模型：即较高的CRP表达水平会增加先兆子痫风险。在本研究中，胎儿C等位基因（与T等位相比，通常与相对较高的CRP水平相关）的隐性基因型可能导致了胎盘局部或母体循环中CRP水平的升高，从而加剧了炎症反应，最终促进了先兆子痫的发生。这为从胎盘源性炎症角度干预先兆子痫提供了新的理论依据和潜在的靶点。

总之，这项由Turtle Mountain Community College等机构合作完成的研究，通过对特定人群（美国印第安人背景？摘要中提及在非美国印第安人群中被验证，但本研究人群未明确说明，根据作者单位推测可能涉及该人群）的精细遗传学分析，有力地证明了胎儿CRP rs1205基因型是母体先兆子痫的一个独立遗传风险标志。该研究不仅深化了对先兆子痫发病机制的认识，也为未来开展针对性的早期预测和风险分层策略提供了重要的科学线索。研究成果得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所（NIGMS）基金（P20GM103442）的支持。