贝叶斯核机器回归在环境混合物效应修饰分析中的创新应用：基于分组可分离核函数的亚组分析方法

《American Journal of Epidemiology》：Subgroup Analyses and Effect Modification with Bayesian Kernel Machine Regression

本研究针对环境混合物健康效应评估中缺乏效应修饰分析方法的问题，开发了基于分组可分离核函数的贝叶斯核机器回归新方法。通过模拟研究和实际数据分析证明，该方法能有效估计亚组特异性效应和组间差异，为环境流行病学中的异质性分析提供了重要工具。

　　

在环境流行病学研究领域，评估多种污染物同时暴露对健康的影响一直是个复杂挑战。环境中存在的化学物质往往不是孤立存在，而是以混合物的形式共同作用于人体，这些组分之间可能存在复杂的相互作用，且它们对健康的影响在不同人群中可能表现出显著差异。然而，当前对环境混合物健康效应的研究多集中于整体人群的评估，缺乏对亚组特异性效应的系统分析方法。

传统研究环境混合物健康效应的方法面临多重困境：污染物间的高度相关性使得区分单个污染物的独立效应变得困难；暴露-反应关系可能呈现非线性特征；更重要的是，混合物的健康效应在不同亚群体中可能存在显著差异，例如儿童性别、年龄、遗传背景等因素都可能修饰混合物的毒性效应。尽管科学界已经认识到这种效应异质性的重要性，但现有统计方法在捕捉和量化这种异质性方面仍存在明显不足。

在这一背景下，贝叶斯核机器回归（Bayesian Kernel Machine Regression, BKMR）作为一种强大的半参数回归方法，近年来在环境混合物分析中受到广泛关注。BKMR能够灵活估计多维暴露-反应曲面，同时处理非线性关系和污染物间相互作用。然而，标准BKMR方法并未提供评估分类变量效应修饰的明确指导，这限制了其在异质性分析中的应用潜力。

为了突破这一方法学瓶颈，科罗拉多州立大学Danielle Demateis、Kayleigh P. Keller、Brent A. Coull和Ander Wilson等研究人员在《American Journal of Epidemiology》上发表了他们的最新研究成果。他们系统评估了现有BKMR方法在效应修饰分析中的表现，并提出了一种新的分组可分离BKMR变体，专门用于处理分类变量的效应修饰问题。

研究人员主要采用了三种BKMR方法进行比较研究：分层BKMR、修饰因子纳入核函数BKMR和新提出的分组可分离BKMR。通过模拟研究系统评估了这些方法在不同场景下的表现，并以孟加拉国农村队列中金属混合物对儿童神经发育影响的数据作为实际应用案例，其中儿童性别作为二元修饰因子。

研究方法概述

研究采用贝叶斯核机器回归框架，比较了三种处理效应修饰的方法：分层BKMR分别对每个修饰因子水平独立建模；修饰因子纳入核函数BKMR将分类修饰因子转换为指示变量并纳入核函数；新提出的分组可分离BKMR则采用可分核函数结构，允许不同组别共享部分参数同时保持暴露-反应函数的灵活性。研究利用孟加拉国生殖队列研究的351名儿童数据，分析产前铅、锰、砷暴露混合物与婴儿神经发育的关联，并评估儿童性别的修饰作用。

研究结果

暴露-反应函数估计

在孟加拉国队列数据分析中，研究人员发现不同BKMR方法估计的性别特异性暴露-反应函数存在明显差异。对于铅暴露，分组可分离BKMR和分层BKMR均显示男孩中铅暴露与认知功能呈负相关，而女孩中未发现明显关联。相反，修饰因子纳入核函数BKMR的估计结果中，男女两性的暴露-反应函数几乎完全相同，未能检测到效应修饰。

对于锰暴露，所有模型均显示男孩中锰暴露与贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition, BSID-III）得分呈正相关，但置信区间较宽，统计学证据不足。分组可分离和分层模型再次显示出性别差异，而修饰因子纳入核函数模型的结果则趋于一致。砷暴露在所有模型中均未显示出明显的效应修饰证据。

单暴露效应估计

针对铅的单暴露效应分析显示，分组可分离BKMR和分层BKMR均估计男孩中铅暴露与较低的认知功能相关，而女孩中无此关联。两组方法均提供了中等强度的证据支持铅效应存在性别差异。相比之下，修饰因子纳入核函数BKMR和仅含暴露的模型估计效应较小且 attenuated，未发现性别差异。

对于锰和砷，研究未发现具有统计学意义的性别特异性单暴露效应，也未发现效应存在性别差异。总混合物效应分析同样未发现显著关联。

模拟研究性能评估

模拟研究结果显示，分组可分离BKMR在暴露-反应曲面估计方面均方根误差（RMSE）低于或等于其他方法。在亚组特异性效应估计方面，分组可分离BKMR同样表现出色，特别是在三水平修饰因子场景下，其性能明显优于分层BKMR。

对于组间差异估计，分组可分离BKMR的RMSE低于或等于分层方法，且置信区间宽度更小，表明其具有更高的估计精度。修饰因子纳入核函数BKMR在组间差异估计中表现较差，覆盖率远低于名义水平。

讨论与结论

本研究系统评估了BKMR在环境混合物效应修饰分析中的应用，并提出了一种新的分组可分离BKMR方法。研究结果表明，不同方法在效应修饰分析中的假设和性能存在显著差异。

修饰因子纳入核函数BKMR通过共享所有模型参数，强制不同组别的暴露-反应函数具有相似形状，这虽然降低了方差，但可能引入偏差，特别是在存在真实效应修饰的情况下。分层BKMR虽然灵活性最高，但由于不共享任何信息 across groups，在样本量较小或效应相似时方差较大。新提出的分组可分离BKMR则在这两种极端之间取得了平衡，通过部分参数共享降低方差，同时保持暴露-反应函数的灵活性。

研究结果强调，在选择BKMR进行效应修饰分析时，需要考虑样本量和预期的效应异质性程度。对于大样本且每个亚组都有足够样本量的研究，分层BKMR是可接受的选择。而对于小样本或存在小亚组的研究，分组可分离BKMR的参数共享机制能带来更好的性能。研究人员不建议使用修饰因子纳入核函数方法进行效应修饰分析。

这项研究的意义在于为环境流行病学家提供了处理效应修饰的方法学指导和新工具，有助于更准确地识别易感亚群，理解环境暴露健康效应的异质性，为针对性干预措施提供科学依据。随着环境混合物研究的深入，对效应修饰的proper评估将变得越来越重要，而本研究为此奠定了方法学基础。