综述：头颈部鳞状细胞癌中的循环肿瘤DNA：文献综述

《Cancer Treatment Reviews》：Circulating tumour DNA in head and neck squamous-cell carcinomas: A literature review

ctDNA在头颈部鳞癌中的临床应用及挑战。本文系统综述2014-2025年767篇文献，纳入92项研究，探讨ctDNA在筛查、诊断、预后、治疗反应及复发监测中的作用。HPV相关病例中ctHPV-DNA灵敏度达98.4%，可提前2-7个月发现复发，并显著优于18F-FDG PET/CT。但存在方法学差异（ddPCR/NGS灵敏度波动42-100%）、样本量小（多研究<100例）、HPV分型影响特异性（HPV16主导时达100%）等问题。需建立标准化阈值、统一检测方法（如HPV-DeepSeek）及前瞻性多中心研究

　　
这篇系统综述和元分析聚焦于循环肿瘤DNA（ctDNA）在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的临床应用进展，特别探讨了HPV相关和非HPV相关癌症中的差异与挑战。研究团队通过整合近十年767篇文献，最终筛选出92项高质量研究，采用PRISMA 2020流程和纽卡斯尔-奥特韦质量评估工具，从筛查、诊断、预后评估、复发监测和治疗靶点识别五个维度展开系统性评估。

在筛查领域，HPV相关癌症展现出更明确的应用前景。多项研究表明，血浆HPV DNA检测在诊断前7.8年即可实现预警，例如HPV-DeepSeek技术通过全基因组测序检测，在79%的HPV阳性病例中实现了早期诊断。但非HPV相关癌症的筛查价值有限，现有数据主要基于小样本回顾性研究，且缺乏标准化阈值。作者特别指出，当前筛查策略尚未突破样本量的限制，且未形成适用于不同亚型的统一标准。

诊断方面，HPV相关癌症的ctDNA检测具有显著优势。Bryan团队对比发现ddPCR技术对HPV DNA的检测敏感度达95-97%，特异性接近100%。但非HPV癌症的ctDNA检测仍面临技术瓶颈，不同检测方法（如NGS、ddPCR、qPCR）的灵敏度差异达42%-70%，且样本保存条件对结果影响显著。研究强调，现有技术尚未突破低肿瘤负荷检测的瓶颈，仅能作为辅助诊断工具。

预后评估领域，ctDNA清除率与生存结局存在强关联。Honoré团队发现，ctDNA阴性组2年无进展生存率达86.6%，而阳性组仅为23.5%。在HPV相关癌症中，RAS突变或MET扩增等耐药性标志物可通过ctDNA动态监测实现，但需注意约11%的病例会出现分子异质性，导致单一基因检测存在局限性。

复发监测方面，ctDNA展现出超越传统影像学的优势。Ferrandino团队在591次检测中，23例复发患者均提前47天被ctDNA预警。Bryan研究显示，联合血浆和唾液检测可将灵敏度提升至96%，显著优于PET/CT的56%特异性。但作者也警示，约4%的假阳性案例可能源于炎症反应干扰，需结合临床判断。

治疗靶点挖掘方面，ctDNA为精准医疗提供了新视角。Porter团队通过NGS检测发现，73%的病例存在可靶向突变（如TP53、PIK3CA），其中65%的变异与已上市药物存在潜在关联。值得关注的是，BRAF和APC突变等DNA修复缺陷型突变在ctDNA中的检出率（36.9%）显著高于组织样本（47.5%），提示液体活检在指导临床试验分层中的独特价值。

研究同时指出了关键局限：首先，现有数据多来自回顾性研究（占比58%），前瞻性证据不足；其次，检测方法标准化程度低，不同实验室的ctDNA浓度阈值差异达2-3个数量级；再者，样本类型影响结果稳定性，血浆样本的降解率比唾液样本高40%。作者特别强调，在非HPV相关癌症中，ctDNA的异质性导致检测失败率高达30%，这可能与肿瘤突变负荷（TMB）和甲基化状态的复杂性有关。

未来发展方向方面，研究团队提出三个突破点：1）建立多中心验证的标准化检测流程，包括样本采集（血液/唾液）、保存（-80℃标准化处理）和检测（NGS与ddPCR联合）；2）开发AI辅助分析系统，通过机器学习整合分子特征与影像数据；3）推进液体活检在治疗反应评估中的循证医学验证，当前已有17项在研临床试验聚焦ctDNA动态监测。

在临床转化层面，研究建议分阶段实施：短期（1-2年）优先开发HPV相关癌症的ctDNA复发预警系统，中期（3-5年）建立多组学联合检测平台，长期（5年以上）构建基于ctDNA的液体分型体系。经济性评估显示，若将ctDNA检测纳入常规随访，可使每例患者的监测成本降低42%，但需注意假阳性导致的额外检查费用。

值得注意的是，该研究首次系统区分了HPV相关与非HPV相关癌症的ctDNA特征：HPV阳性病例中，HPV16/18型变异占78%，且ctDNA清除率与临床缓解直接相关；而非HPV癌症中，TP53突变异质性达63%，且ctDNA半衰期延长（平均12周），这可能与肿瘤微环境复杂性有关。

最后，研究团队特别强调需要建立全球统一的ctDNA检测认证体系，建议参考FDA的突破性医疗器械标准，制定包含灵敏度（≥90%）、特异性（≥95%）、动态范围（10^3-10^6 copies/mL）等核心指标的行业标准。同时呼吁开展多中心前瞻性研究（建议样本量≥1000例），重点验证ctDNA在治疗决策中的时效性（如化疗敏感性监测）和精准性（如耐药突变追踪）。