TGF β1-ROS-Nrf2轴在纤维化中的三方相互作用：解码机制网络以实现精准治疗

《Cellular Signalling》：The trilateral crosstalk of TGF β1-ROS-Nrf2 axis in fibrosis: Decoding mechanistic networks for precision therapeutics

本文系统解析了TGF-β1、ROS及Nrf2信号轴在纤维化中的协同作用，揭示TGF-β1通过Smad通路驱动ECM沉积，ROS通过激活TGF-β1和直接损伤促进纤维化，而Nrf2通过抗氧化基因表达抑制ROS介导的损伤，为靶向治疗提供新思路。

　　

高雅雅|余青丽|朱汉文|张云汉|杨慧

四川大学华西医院耳鼻喉头颈外科，中国四川成都

摘要

纤维化是许多慢性疾病的标志性病理过程，其特征是细胞外基质（ECM）成分的过度积累，这一过程主要由活化的肌成纤维细胞驱动。这种失调的组织重塑源于促纤维化和抗纤维化信号通路之间的复杂失衡。转化生长因子-β1（TGF-β1）信号通路，特别是其经典的Smad依赖性通路，被广泛认为是调控纤维化反应的主要因子。大量证据表明，活性氧（ROS）和核因子红系2相关因子2（Nrf2）在纤维发生过程中起着关键作用，它们既可独立发挥作用，也可通过与TGF-β1信号的复杂相互作用来影响纤维化进程。Nrf2作为抗氧化反应的主要转录调节因子，通过与抗氧化反应元件（AREs）结合来诱导一系列细胞保护和解毒酶的表达，从而减轻氧化应激。本文全面分析了TGF-β1、ROS和Nrf2在纤维化分子发病机制中的单独及相互作用，并探讨了针对这一通路的新治疗策略。

引言

纤维化是一种病理过程，其特征是正常组织结构的破坏和细胞外基质（ECM）蛋白的过度沉积[1]，最终导致功能障碍性瘢痕组织的形成和器官功能逐渐衰竭。纤维化是全球发病率和死亡率的主要原因之一，对许多慢性疾病（包括那些不被认为是纤维化性的疾病）的负担显著增加[2]。越来越多的证据表明，氧化应激是纤维发生的关键驱动因素[[3], [4], [5], [6], [7], [8]]。这一过程中，转化生长因子-β1（TGF-β1）[9]、核因子红系2相关因子2（Nrf2）[[10], [11], [12]]和活性氧（ROS）之间的动态相互作用至关重要。TGF-β1是一种主要的促纤维化细胞因子，它通过经典的Smad信号通路强烈激活驻留的成纤维细胞，促使它们分化为产生胶原蛋白的肌成纤维细胞，从而促进ECM的过度沉积[13]。ROS的失调会刺激TGF-β1的表达，并直接损害ECM的降解，同时促进其病理重塑[7]。相反，作为抗氧化反应的主要转录调节因子，Nrf2通过与抗氧化反应元件（AREs）结合[14]并诱导细胞保护基因的表达来对抗ROS介导的损伤。本文旨在阐明TGF-β1、ROS和Nrf2在纤维化中的复杂相互作用，分析它们在多种器官系统中对纤维化分子机制的单独和协同贡献。此外，我们还批判性地评估了针对这一相互关联通路的新治疗策略，探讨了这些策略在缓解甚至逆转纤维化方面的潜力，以及相关挑战和未来发展方向。

部分摘录

ROS在纤维化发病机制中的作用

ROS[15]是一类高反应性的氧衍生分子，包括超氧阴离子（O?·^?）、过氧化氢（H?O?）和羟基自由基（·OH）。这些分子在正常的细胞代谢过程中产生，在细胞信号传导和生理过程中起着重要作用[16]。ROS的主要细胞来源包括线粒体电子传递链[17]和NADPH氧化酶[18]（NOX）家族酶，此外黄嘌呤氧化酶等途径也有所贡献

TGF-β信号通路

TGF-β属于一个庞大的细胞因子超家族[40]，该家族还包括活化素、骨形态发生蛋白（BMPs）和生长分化因子（GDFs）。存在三种哺乳动物TGF-β异构体（TGF-β1、-β2、-β3），其中TGF-β1[41]是最丰富的成员，也被公认为主要的纤维化驱动因子，这主要归因于其强大的激活成纤维细胞的能力以及诱导它们分化为肌成纤维细胞的能力，后者是产生ECM的主要效应细胞

ROS介导的TGF-β激活

储存在ECM中的潜伏TGF-β1需要被激活才能发挥其生物学效应[50]。支持ROS介导激活的证据来自Xu等人的研究[132]，他们发现果糖处理（10 mM）可以显著提高人肺上皮细胞中的总ROS和线粒体ROS水平。这种ROS的增加对于激活同时给予的潜伏TGF-β1是必要且充分的，从而导致EMT标志物（如N-钙粘蛋白、波形蛋白）的表达增强

纤维化的潜在治疗策略

如前文所述，TGF-β和Nrf2通路的失调是纤维发生的核心。因此，旨在抑制TGF-β生物活性/信号传导或激活Nrf2抗氧化通路的药物策略已成为主要的治疗途径，并得到了丰富的临床前证据的支持。大量研究已经发现了针对这些靶点的天然和合成化合物，证明它们在改善多种纤维化方面具有疗效

结论与未来展望

纤维化是多种器官系统慢性组织损伤的严重病理后果（图7），对全球的发病率和死亡率有显著影响[1]。本文综合了大量证据，确立了TGF-β1-ROS-Nrf2信号通路作为调控纤维化发生和进展的核心网络。在这个通路中，TGF-β1无疑是主要的调节因子，通过多种途径驱动核心的纤维化过程

CRediT作者贡献声明

高雅雅：撰写——综述与编辑；撰写——初稿。余青丽：撰写——初稿。朱汉文：数据可视化。张云汉：软件支持。杨慧：指导。

资助

无。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。