整合代谢组学和转录组学分析揭示了由肝硬化引起的肝细胞癌的独特代谢特征

《Computational Biology and Chemistry》：Integrative Metabolomic and Transcriptomic Profiling Reveals Distinct Metabolic Signatures of Hepatocellular Carcinoma Arising from Cirrhosis

肝细胞癌（HCC）相较于肝硬化的显著代谢重编程被揭示，鉴定出57个差异代谢物及包含6-溴色氨酸、苏氨酸等四代谢物联合诊断模型（AUC=0.83），并发现胆碱代谢通路在HCC发生中的关键作用。

　　

倪俊熙|宋秋明|刘大丽|张永伟|孙云

安徽医科大学第二附属医院重症监护医学第一科，中国安徽省合肥市230601

摘要

背景

从肝硬化转变为肝细胞癌（HCC）的过程中伴随着显著的代谢重编程，然而含有HCC的肝硬化肝脏组织的代谢组特征尚未得到充分研究。

方法

我们从MetaboLights数据库（数据集MTBLS8764）中获取了203个肝硬化组织样本和37个HCC组织样本的代谢组数据。我们应用了多种多元统计方法，包括主成分分析（PCA）、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），以区分各组之间的代谢差异。通过变量重要性投影（VIP）得分和倍数变化分析来识别具有鉴别性的代谢物。我们对单个代谢物和多代谢物组合的诊断性能进行了接收者操作特征（ROC）曲线分析。此外，还对转录组数据进行了KEGG通路富集和综合多组学评估，以揭示疾病进展背后的生物学机制。

结果

多元分析显示肝硬化组织和HCC组织之间存在显著的代谢差异。PCA和监督下的PLS-DA能够清晰地分离两组，而OPLS-DA模型的可靠性很高（R2Y = 0.694，Q2 = 0.39；p < 0.001）。有57种代谢物的丰度存在显著差异。ROC分析表明，结合4种代谢物（6-溴色氨酸、苏氨酸、棕榈酰胆碱和油酰胆碱）可以显著提高诊断准确性（AUC = 0.83，p < 0.001）。通过对代谢组和转录组数据的KEGG通路富集分析，发现了氨基酸代谢、氧化应激和脂质重塑途径的异常。综合多组学分析进一步揭示了“癌症中的胆碱代谢”途径的协同变化，表明这一途径在HCC发展中起着关键作用。

结论

这一全面的代谢组学框架识别出了区分肝硬化和HCC的有希望的生物标志物及其独特的代谢特征，并为未来的诊断和治疗策略提供了机制上的见解。

引言

肝细胞癌（HCC）是全球46个国家癌症相关死亡原因的前三位之一，在90个国家中位列前五（Rumgay等人，2022年）。据预测，到2040年，全球将有约140万新发肝癌病例和130万人因此死亡（Rumgay等人，2022年）。在中国，过去三十年间肝癌的发病率翻了一番以上，且男性患者的发病年龄比全球平均水平更早，这体现了独特的流行病学特征（Chen等人，2025年）。HCC通常发生在长期肝硬化的基础上，而肝硬化可能由慢性病毒性肝炎、过量饮酒或非酒精性脂肪肝病（NAFLD）引起（Brusset等人，2023年；Suresh等人，2020年）。尽管影像学和分子诊断工具的进步提高了疾病检测能力，但目前仍缺乏一个被广泛接受的、能够可靠区分早期HCC和肝硬化的标准。

代谢重编程是癌症（包括HCC）的标志性特征，表现为肿瘤发展过程中能量代谢、脂质合成、氨基酸利用和氧化还原平衡的改变（Park，Hall 2025年）。这些代谢变化不仅仅是恶性肿瘤的次要效应，它们还主动驱动肿瘤进展并塑造免疫微环境（Zou等人，2025年；Lan等人，2025年）。因此，明确肝硬化向HCC转变过程中的代谢途径变化有助于发现具有临床意义的生物标志物和潜在的治疗靶点。

在这项研究中，我们对肝硬化和HCC肝脏组织进行了非靶向代谢组学分析，以识别差异性的代谢特征。通过多元统计分析，我们筛选出具有鉴别性的代谢物并评估了它们的诊断价值。此外，还整合了转录组数据，以揭示与疾病进展相关的共同生物学途径。这些发现为HCC发生过程中的代谢重塑提供了新的见解，并突出了早期检测的候选生物标志物。

数据来源和收集

本研究的数据来自MetaboLights公共数据库中的MTBLS8764数据集（https://www.ebi.ac.uk/metabolights/index）。该数据集来源于一项多中心前瞻性队列研究，研究对象为接受纵向磁共振成像（MRI）监测的肝硬化患者。对203名患者的612份连续血清样本进行了全局非靶向代谢组学分析。在随访期间，37名患者发展为HCC，另有1名患者...

多元统计分析显示肝硬化和HCC之间存在显著代谢差异

为了研究肝硬化和HCC之间的全局代谢差异，我们首先进行了无监督的PCA分析。PCA得分图（图1A）显示两组之间存在部分分离，表明它们的代谢存在差异。然而，组间的重叠表明仅依靠PCA进行分类不够可靠。为了提高组间区分度，我们应用了监督下的PLS-DA分析。如图1B所示，PLS-DA实现了更清晰的分组...

讨论

我们的综合分析表明，与肝硬化相比，HCC经历了广泛的代谢重编程，这与HCC作为快速增殖性恶性肿瘤的性质一致。虽然无监督的PCA仅显示出部分分离，但监督下的PLS-DA和OPLS-DA能够实现明确的分组（R2Y ≈ 0.69，Q2 ≈ 0.39，p < 0.001），这证实了癌症相关的代谢特征的存在。这一发现与已建立的概念相符...

结论

总之，我们的综合代谢组学和转录组学分析发现，HCC在肝硬化基础上经历了明显的代谢重编程，表现为氨基酸途径和胆碱脂质代谢的紊乱。一个由四种代谢物组成的组合在区分HCC和肝硬化方面显示出很强的诊断潜力。同时，多组学整合指出胆碱代谢途径是一个有前景的治疗靶点，与PDGF和MAPK驱动的致癌信号通路相关。

资助声明

作者声明：本研究得到了以下资金支持，用于进行研究、确认作者身份和发表文章：本研究得到了安徽省自然科学基金重点项目（项目编号：2024AH051142）和安庆市卫生健康委员会研究项目（项目编号：AQWJ2022007）的资助。

未引用参考文献

(Wang等人，2025年)

CRediT作者贡献声明

孙云：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督。宋秋明：软件开发。刘大丽：数据可视化、资源管理。张永伟：数据可视化、正式分析、数据管理。倪俊熙：撰写 – 初稿撰写、正式分析、数据管理、概念构思。

利益冲突声明

所有作者均声明与本研究、作者身份及/或文章的发表无关的潜在利益冲突。

致谢

感谢所有公共数据平台和代谢组学服务提供商，以及为代谢组学研究做出贡献和提供帮助的研究人员。

机构审查委员会声明

本研究的方案已获得安徽医科大学第二附属医院和合肥市第三人民医院机构审查委员会的批准。