综述：评估mRNA技术在抗肿瘤治疗中用于细胞因子生产和递送的潜力

《Drug Discovery Today》：Evaluating the potential of mRNA technology for cytokine production and delivery in antitumor therapy

肿瘤微环境（TME）免疫抑制状态下，局部递送mRNA编码抗肿瘤细胞因子可解决系统给药的毒性和药代动力学缺陷，实现精准治疗。

　　

Zi-Xian Liao|S.-Ja Tseng

国立中山大学医学科技研究所，高雄 80424，台湾

摘要

肿瘤与其肿瘤微环境（TME）共同进化，常常形成一种抑制免疫的状态，从而阻碍抗癌反应。虽然抗肿瘤免疫刺激因子可以逆转这种抑制并触发有效的免疫反应，但全身给药会导致严重的毒性，限制了它们的临床应用。mRNA技术作为医学突破（以COVID-19疫苗为代表）提供了一种有前景的方法。本综述认为，将编码抗肿瘤因子的mRNA局部递送到TME中，可以实现靶向的、原位生产，最大化抗肿瘤效果同时最小化全身毒性。

引言

细胞因子是免疫系统的主要信号分子，作为强大的信号蛋白指导细胞活动、激活应激反应并维持平衡。¹特定细胞因子能够协调强大且协调的抗肿瘤免疫反应，这使它们成为一种有吸引力的癌症治疗手段，尽管也存在挑战。¹, ²通过刺激关键效应细胞（如T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），或通过改变肿瘤微环境（TME）使其对癌症不那么友好，这些分子有可能将患者自身的免疫系统转化为对抗恶性肿瘤的精确武器。²高剂量重组干扰素-α（IFN-α）治疗毛细胞白血病³，以及后来高剂量白细胞介素（IL）-2治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌⁴的里程碑式批准，证明了它们的临床潜力。这些第一代细胞因子疗法虽然仅对少数患者有效，但提供了明确的概念验证：全身给药可以使一些晚期癌症患者实现持久的完全缓解。这些早期成功激发了数十年的密集研究和临床探索，包括IL-12⁵、IL-15⁶和各种干扰素⁷等免疫刺激候选物。尽管取得了这些早期成功并进行了大量研究，但大多数细胞因子候选物的临床转化并未成功。该领域长期存在的主要药理学问题在于其较差的药代动力学特性（循环半衰期短）以及强烈的多效信号传导，导致基于机制的全身毒性。¹, ²

全身抗肿瘤细胞因子疗法的严重毒性和不良药代动力学促使人们转向更复杂的蛋白质递送系统。⁸一种新的治疗方式：mRNA，为传统的蛋白质表达提供了颠覆性的替代方案（图1）。mRNA技术能够实现原位合成治疗性蛋白质，有效地将患者的身体转变为一个局部的药物工厂。⁹, ¹⁰应用于抗肿瘤细胞因子治疗时，这一平台能够在TME中产生高浓度的治疗性蛋白质，同时避免导致毒性的全身暴露。mRNA的生产过程比复杂的多步骤重组细胞因子生产具有显著优势，促进了快速的研究迭代和大规模生产。本综述评估了mRNA技术作为创新且强大的抗肿瘤细胞因子生产和递送平台的潜力，分析了其相对于传统重组蛋白和工程化细胞因子的优势，并讨论了实现其临床前景所需解决的挑战。

节选内容

抗肿瘤细胞因子的临床挑战

细胞因子在肿瘤学中的治疗潜力已被充分证实，但它们走向常规临床应用的道路充满了重大障碍。几十年来，许多有前景的候选物在临床试验中失败，并非因为其基本抗肿瘤机制有缺陷，而是因为给药和管理方面的重大困难。¹, ², ¹¹这些挑战可以大致归为两个相互关联的问题：递送障碍和由此产生的

抗癌治疗中细胞因子的常见修饰

天然细胞因子的临床应用受到其短半衰期、全身毒性和较低疗效的严重限制。¹, ²为了克服这些挑战，人们开发了多种复杂的生物工程策略，以制造出安全性和效力更高的第二代和下一代细胞因子治疗药物。²⁰这些策略主要集中在通过将细胞因子定向递送到肿瘤部位来提高其安全性和疗效

mRNA解决抗肿瘤细胞因子挑战的方法

传统重组抗肿瘤细胞因子的临床应用受到其较差药代动力学和相关全身毒性的限制。由于它们在体内的快速清除，需要频繁进行高剂量全身给药，这常常导致严重的不良反应。¹, ², ¹⁴, ¹⁵基于mRNA的治疗方法有可能直接克服这些限制。mRNA作为细胞内的模板，可实现持续的、局部的细胞因子生产

使用mRNA编码抗肿瘤细胞因子的潜在策略

mRNA技术的出现带来了药物开发的范式转变，从给药成品蛋白转向递送遗传指令。⁴⁷这种方法特别适合解决细胞因子治疗的长期临床挑战。通过实现原位在目标组织中生产细胞因子，mRNA平台能够定位治疗活性，最大化疗效并最小化全身毒性

结论性评论

抗肿瘤细胞因子疗法的临床转化历来受到显著药理学问题的限制，主要是生物分布不佳和剂量限制性的全身毒性。尽管下一代策略（如抗体-细胞因子融合）改善了治疗指标，但并未完全消除与全身蛋白质给药相关的风险。mRNA技术提供了一种颠覆性的替代方案，可以规避这些根本性问题

CRediT作者贡献声明

Zi-Xian Liao：撰写 – 审稿与编辑、资金获取、数据分析。S.-Ja Tseng：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、资金获取、数据分析、概念构思。

致谢

本研究得到了国家科学技术委员会（114-2622-B-006-013, 114-2223-E-110-003-MY3, 114-2314-B-006-109-MY3, 113-2622-B-006-009, 112-2221-E-006-196 和 112-2628-B-110-004-MY3）以及国立中山大学与高雄医学院联合研究项目（#NSYSUKMU 114-P13）的支持。

我们感谢国立成功大学医学院药理学系的Pei-Shan Hsu女士、Chi-Wei Lee女士、Jhen-Yin Wu女士以及高雄医学院药学院的Chi-Heng Chang女士的帮助。