Ets2超级增强子通过内皮-间质转化（EndMT）调控心脏衰老的新机制

《Cardiovascular Research》：Endothelial to mesenchymal transition, Ets2 and the aging heart

本刊推荐Guo等关于Ets2超级增强子（Ets2-SE）调控心脏衰老的创新研究。该研究揭示了Ets2-SE缺失通过诱导内皮细胞衰老（SASP）和EndMT，导致TIE1下调、PAI-1介导的血管周围纤维化，最终加速心脏衰老。该发现为年龄相关性心血管疾病提供了新的治疗靶点。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性心血管疾病的发病率持续攀升，其中心脏纤维化是导致心功能不全的重要病理基础。在众多分子机制中，内皮-间质转化（Endothelial to Mesenchymal Transition, EndMT）近年来备受关注。这一过程指血管内壁的内皮细胞在特定刺激下发生分子重编程，获得间质细胞（如成纤维细胞、平滑肌细胞）的特征，表现为内皮标志物（如CD31、VE-cadherin）下调，同时表达α-SMA、SM22α等间质标志物。EndMT已被证实与动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、肺动脉高压等多种心血管疾病密切相关，但其在成年心脏纤维化中的具体作用仍存争议：早期研究认为EndMT直接贡献于成纤维细胞积累，而近年谱系追踪实验却显示其直接贡献有限。这一矛盾凸显了深入探索EndMT上游调控机制的必要性。

在此背景下，ETS家族转录因子Ets2及其相关的超级增强子（Super-Enhancer, SE）进入研究者视野。超级增强子作为基因组上大簇的增强子集合，与转录因子协同调控细胞身份关键基因的表达。Ets2本身在维持血管稳态和内皮细胞身份中发挥核心作用，但其在心脏衰老过程中的功能尚不明确。发表于《Cardiovascular Research》的最新研究由Guo等团队完成，他们首次从Ets2超级增强子（Ets2-SE）的角度切入，系统揭示了Ets2-SE通过调控EndMT驱动心脏衰老的分子通路，为理解年龄相关性心脏病变提供了新视角。

本研究主要整合了多种关键技术方法：利用Ets2-SE缺陷（Ets2-SE^-/-）转基因小鼠模型进行年龄梯度（6-8周年轻、14-16周中年、22-24周老年）的表型分析；通过染色质可及性测定分析Ets2-SE的调控状态；采用内皮细胞特异性体外培养和体内干预实验验证EndMT过程；结合组织学、免疫荧光染色及分子生物学技术评估心脏纤维化、炎症细胞浸润、血管密度等指标。

Ets2-SE缺失导致年龄依赖性心脏衰老表型

在年轻小鼠中，Ets2-SE缺陷并未引起明显心脏异常。然而，在中年和老年Ets2-SE^-/-小鼠中，研究者观察到加速心脏衰老的典型特征：细胞外基质异常沉积、炎症反应加剧。更重要的是，心脏内皮细胞数量减少，而成纤维细胞显著增多，提示细胞身份转换可能参与该过程。

Ets2下调通过EndMT诱发内皮功能障碍

通过内皮细胞特异性实验，团队证实Ets2水平降低直接导致内皮标志物TIE1（Tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 1）表达下降，破坏内皮稳态。同时，EndMT过程被激活，伴随细胞衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）的上调，促使心脏内皮细胞向间质样状态转分化，进而放大内皮功能紊乱。

EndMT相关分泌因子驱动纤维化进程

进一步机制探讨发现，EndMT过程中产生的纤溶酶原激活物抑制剂1（Plasminogen Activator Inhibitor 1, PAI-1）通过旁分泌信号促进血管周围纤维化，最终导致心脏纤维化。此外，Ets2或Ets2-SE水平降低还引起血管生成（Angiogenesis）和新血管形成（Neovascularization）能力受损，这些缺陷共同加剧了衰老心脏的病理性重构。

研究结论与展望

Guo等的研究首次建立了Ets2-SE—EndMT—心脏衰老的调控轴，阐明Ets2-SE缺失通过诱导EndMT和SASP，破坏血管稳态，促进心脏纤维化。尽管研究存在一定局限（如仅使用雄性小鼠、缺乏谱系追踪直接证实成纤维细胞来源），但其结果有力论证了EndMT虽可能不直接贡献于成纤维细胞数量，却通过调控炎症、血管生成、衰老及胶原代谢等环节间接推动纤维化进程。该研究不仅深化了对心脏衰老分子机制的理解，更提示Ets2-SE及相关转录调控网络可作为干预年龄相关性心血管疾病的潜在靶点。随着大型动物EndMT研究陆续完成，针对该通路的临床治疗策略有望进入早期探索阶段，为延缓心脏衰老开辟新路径。