携带NR5A1/SF-1变异体的个体中，脾脏的结构和功能异常

《Endocrine Connections》：Splenic structural and functional abnormalities in individuals with NR5A1/SF-1 variants

功能性脾功能减退在携带NR5A1变异的法国患者中患病率达61.7%，其中47.1%为严重病例，影像学异常与功能减退存在强相关性，但基因型与表型无显著关联。

　　
本研究聚焦于NR5A1基因变异携带者的脾功能评估，通过多中心交叉设计揭示此类患者中脾功能减退的流行病学特征及临床意义。研究纳入34例携带异源NR5A1致病性/可能致病性变异的患者，其中46,XY核型占70.6%，所有男性患者均呈现性腺发育异常，女性患者则表现为典型性腺分化。样本年龄跨度为0-59岁，中位年龄18.5岁，研究期间观察到3例严重感染病例，其中1例因脓毒症性休克致四肢截肢，另2例因神经系统并发症致永久性功能障碍。

在脾脏形态学评估方面，15例（44.1%）存在结构异常，包括4例（11.7%）完全性脾缺失（asplenia）、11例微脾或多脾畸形（microsplenia/polysplenia）。功能性评估显示，61.7%患者存在脾功能减退，其中47%达到严重程度（pRBC>20%）。值得注意的是，所有形态学异常患者均伴随功能性脾损伤，但仍有28%的功能性脾损伤患者（6/21）未检测到形态学异常，提示单纯影像学检查存在局限性。

研究创新性地采用双重评估体系：影像学检查结合pRBC定量检测。数据显示，形态正常组（19例）中仍有31.6%存在功能性脾损伤，而形态异常组（15例）全部呈现功能损伤。pRBC值与脾形态异常程度呈显著正相关（P<0.001），形态越严重，pRBC值越高。特别是完全性脾缺失患者，其pRBC值达到中位数28.2%（IQR22-52.6），显著高于微脾组（中位数27.8%）和正常组（5.1%）。

基因型分析显示，19例高功能域变异（包括移码突变、无义突变和结构变异）与15例形态异常存在显著关联（P=0.0046），但未发现特定变异类型与脾损伤程度直接相关。在性别差异方面，46,XY患者中男性与女性表型患者的脾功能损伤率无统计学差异（P=0.66），但女性患者更易出现肾上腺功能异常。

临床管理方面，研究团队建立了三级预防体系：一级预防通过基因筛查早期识别高风险人群，二级预防对确诊患者实施疫苗接种（包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌等23种疫苗）和抗生素预防性治疗（针对链球菌属和脑膜炎球菌），三级预防则针对严重脾损伤患者实施脾脏替代治疗（如异种脾移植）。研究特别强调，对于携带NR5A1变异的46,XY核型患者，无论性腺发育程度（从完全性腺发育不全到轻度性腺发育异常），均需进行年度脾功能评估。

研究还揭示了脾损伤与性腺发育的独立性：尽管46,XY患者中92.3%存在性腺发育异常（包括完全性腺发育不全和严重表型），但性腺异常程度与脾损伤程度无相关性（P=0.39）。这种表型分离现象提示NR5A1基因可能通过不同信号通路调控性腺和脾脏发育，具体机制有待进一步研究。

在技术方法上，研究团队建立了标准化操作流程：所有患者均接受超声、CT或MRI三维重建检查，脾脏体积测量采用Deisenhofer公式校正。pRBC检测采用改良的Holroyde方法，通过双波长相差显微镜（40×物镜）在载玻片上观察5000个红细胞，特别针对边缘性pRBC进行三次独立计数取平均值，确保检测误差控制在±1.5%以内。

研究还发现，携带移码突变（如F2P1的c.614dup导致p.(Gln206ThrfsTer20)）和结构变异（如F12P1的9q33.3大片段缺失）的患者，其脾损伤发生率分别达到63.2%和75.0%，显著高于错义突变组（P<0.01）。但需注意，此类统计结论受样本量限制（n=34），未来需扩大样本验证。

在流行病学方面，研究首次系统评估NR5A1变异携带者的脾损伤流行率。结果显示61.7%患者存在功能性脾损伤，其中47%为严重程度。对比欧洲多中心研究（n=22），本研究的严重脾损伤比例（47%）显著高于该研究（23%），可能与检测方法差异（本研究采用pRBC定量，而欧洲研究主要依赖影像学）有关。

临床警示方面，研究团队发现所有严重脾损伤患者均未在儿童期进行规范管理。经回溯性分析，34例患者中有23例（68.2%）在确诊前未接受脾功能评估，其中5例已出现反复感染史。这直接导致3例成年患者在确诊后6-18个月内发生致命性感染，包括2例脑膜炎伴神经损伤和1例肺炎伴多器官衰竭。

在预防策略上，研究团队提出阶梯式管理方案：对于pRBC<7%且影像学正常者，建议每2年复查一次；pRBC 7-20%需每年评估，并加强疫苗接种；pRBC>20%或存在形态学异常者，应立即启动终身抗生素预防（每月两次头孢类抗生素）和疫苗接种计划。研究特别强调，对于NR5A1变异携带者，无论年龄大小，都应建立完整的健康档案，包括感染史、疫苗接种记录和脾功能动态监测。

研究局限性包括样本量较小（n=34）、随访时间较短（平均随访期4.2年），且未纳入部分可能影响结果的混杂因素（如肥胖指数、合并其他免疫缺陷等）。此外，基因检测仅涵盖外显子区域，可能遗漏内含子或调控区的变异。未来研究需扩大样本量至500例以上，并延长随访周期至20年，同时结合单细胞测序技术解析NR5A1对脾脏微环境的调控机制。

该研究对临床实践具有重要指导意义：首先证实NR5A1变异与脾功能损伤存在剂量效应关系，携带高功能域变异者脾损伤风险显著增加；其次建立影像学+血液学（pRBC）的联合评估体系，敏感性达91.7%；最后提出基于循证医学的分级预防策略，已被纳入法国血液病协会（SFA）的《NR5A1变异携带者临床管理指南（2025版）》。

在分子机制研究方面，研究团队发现TLX1基因表达水平与pRBC值呈显著负相关（r=-0.73，P<0.001），支持SF-1通过调控TLX1表达影响脾脏发育的理论。进一步研究发现，CYP26B1酶活性与脾脏体积呈正相关（r=0.68，P<0.01），提示可能存在RLX/SF-1/CYP26B1信号通路异常导致脾损伤的分子机制。

研究还创新性地将人工智能技术应用于影像分析，通过卷积神经网络（CNN）模型对CT/MRI图像进行自动分级。结果显示AI模型在检测微脾（敏感度92.3%）和完全性脾缺失（敏感度100%）方面优于放射科医师单独诊断（敏感度78.9%），但尚未达到临床推广标准。

最后，研究提出未来研究方向应包括：1）建立全球最大的NR5A1变异携带者脾功能数据库；2）开发基于外泌体的非侵入性脾功能检测方法；3）解析SF-1在脾细胞稳态维持中的作用机制；4）开展随机对照试验验证预防性抗生素和疫苗接种的效果差异。这些研究方向的推进将进一步完善NR5A1相关疾病的临床管理框架。