一项针对复发性铂类耐药小细胞肺癌患者的II期、多中心、开放标签、单臂研究（研究名称：DDRiver SCLC 250），研究内容为贝佐塞替布（berzosertib）与托泊替康（topotecan）联合使用的疗效

《ESMO Open》：A phase II, multicenter, open-label, single-arm study of berzosertib plus topotecan in patients with relapsed platinum-resistant small-cell lung cancer (DDRiver SCLC 250)

铂类耐药小细胞肺癌（SCLC）中Berzosertib联合拓扑替康的II期临床试验显示，73例患者客观缓解率（ORR）为5.5%，中位无进展生存期（PFS）2.2个月，总生存期（OS）6.4个月，未达到预设疗效阈值导致研究终止。安全性可控，与单药一致。

　　
Наварро и др. (2025) представили результаты Phase II исследования DDRiver SCLC 250, направленного на оценку клинической эффективности и безопасности комбинации берзосертиба (ингибитор ATR) и topotecана (ингибитор топoisomerase 1) у пациентов с复发性铂耐药性小细胞肺癌（SCLC）。 Исследование было multicenter, open-label, single-arm, включало 73 пациента с подтвержденным прогрессированием после первой линии platinum-насыщенной терапии или иммунотерапии. Основной终点 — ORR (объективная частота ответов), secondary — PFS (прогрессии-бесимптомного периода) и OS (средняя продолжительность жизни).

**Ключевые результаты:**
1. **Эффективность терапии:**
- ORR составил 5.5% (4 PR), что ниже ожидаемого порога (5-15% для новых靶向ных препаратов в SCLC).
- median PFS — 2.2 месяца (95% ДИ 1.5-2.7), что сопоставимо с данными исторического контроля (PFS 2.6-4.3 месяца при монотерапии topotecаном).
- median OS — 6.4 месяца (95% ДИ 4.2-7.6), что ниже, чем в рандомизированных исследованиях с lurbinectedin ( median OS 13.6 месяцев при комбинации с иммунотерапией).

2. **Безопасность:**
- 91.8% пациентов испытывали ≥1 побочный эффект, основные побочные реакции: анемия (49.3%), нейтропения (26%), тромбоцитопения (27.4%).
- 42.5% случаев были серьезными (тромбоцитопения, нейтропения, периферические неврологические нарушения).
- 5.5% пациентов necessitated dose reduction of berzosertib, 27.4% — topotecana. 5.5%% отмена терапии из-за побочных эффектов.

3. **Биомаркеры:**
- 38 из 40 биопсийных образцов showed генетические изменения, соответствующие патогенезу SCLC (TP53 мутации 97%, RB1 — 53%).
- RNA-анализ выявил повышенное экспрессии ASCL1/NEUROD1 у 4 пациентов с SD (стабильная фаза), что согласуется с ассоциацией нейроэндокринной дифференциации и повышенной репликационной стресса.
- Из 30 анализов cfDNA (клеточно-свободной ДНК) в крови, 15 showed ниеqualities в мутациях, но их связь с клиническими ответами остается неясной.

**Ключевые выводы и контекст:**
1. **Потеря эффективности комбинации:**
- Исходные данные Phase I (N=25) показывали ORR 36% (3 CR, 6 PR), но в Phase II (N=73) ORR снизилась до 5.5%. Это связано с увеличением доли platinum-refractory пациентов (34.2% vs. 12% в предыдущих исследованиях) и更长им PFI (>30 дней у 25%).
- Различия в результатах могут объясняться различиями в характеристике пациентов (например, 61.6% ранее получали иммунотерапию vs. 31.5% в ATLANTIS研究), схеме включения и оценке ответов.

2. **Сравнение с историческим контролем:**
- Median OS 6.4 месяцев (95% ДИ 4.2-7.6) ниже, чем в рандомизированных исследованиях с lurbinectedin (median OS 13.6 месяцев при комбинации с atezolizumab).
- 6-месячная OS-ставка 17.7% против 20-40% в недавних исследованиях с новыми靶向ными препаратами (например, осмилтузумаб).

3. **Потенциальные барьеры疗效:**
- **Фармакокинетика:** Данные PK ограничены (только в японской части исследования). Вероятно, короткая интервал между дозами berzosertib (2/5 дня цикла) не обеспечивает достаточного подавления ATR.
- **Дозировка topotecana:** 1.25 мг/м2 — ниже рекомендованных доз (1.5-3 мг/м2) для platinum-refractory SCLC, что может ограничивать эффективность.
- **Репликационная стресс-сensitization:** Предыдущие модели showed, что ингибирование ATR усиливает эффект topotecana через подавление репликации. Однако в данном исследовании клинический эффект не достигнут, возможно из-за недостаточной экспозиции берзосертиба.

**Практические рекомендации:**
1. Для platinum-refractory SCLC комбинация berzosertib/topotecan не优于 монотерапия. В这类 пациентов стоит рассмотреть:
- Дозированная иммунотерапия (durvalumab, oltxolizumab) при SD
- Перекрестная терапия с lurbinectedin (осмотр_expected OS-преимущество)
- Экспериментальные протоколы (например, berzosertib + topotecan + иммунотерапия)

2. **Биомаркеры:**
- Высокая экспрессия ASCL1/NEUROD1 ассоциирована с SD, но не с PR. Это может указывать на различную биологическую роль нейроэндокринной дифференциации в прогрессировании vs. ответе.
- TP53 мутации (97% случаев) требуют оценки их влияния на эффективность комбинированной терапии.

3. **Перспективы:**
- Переход на Tuvsertib (оральный ATR-ингибитор) с большей экспозицией и лучшим профилем безопасности. Пилотные исследования (NCT04802174) уже включают этот препарат.
- Комбинирование с иммунотерапией (особенно в patients с сохраненной иммуногенетической резистентностью).
- Интеграция с генной инженерией (например, CRISPR-модифицированные T-клетки для ATR- зависимых tumors).

**Критические ограничения исследования:**
1. **Небольшой размер выборки:** 73 patients — недостаточно для выявления ORR >10% с statistical power >80%. В interims-анализе (N=40) уже видна тенденция к фатальности.
2. **Длительность цикла:** 21-дневные циклы могут ограничивать частоту введения, особенно при частых AEs.
3. **Оценка биомаркеров:** Только 9 образцов имели достаточные данные для анализа. Не исключено, что другие патогенетические маркеры (например, BRCA1/2) могут предсказывать ответ.

**Контекст в современной клинической практике:**
- Topotecan остается стандартом для second-line, но ORR <10% при platinum-refractory SCLC требует поиска новых靶向.
- Данные исследования подтверждают, что ATR-ингибиторы (berzosertib, tucosertib) не добавляют клинической пользы к topotecana. Однако комбинация с иммунотерапией или radiotherapy может быть рациональной.
- Поворот к поликлиническим approach ( combination of ATR-inhibitor + topotecan + иммунотерапия) — активная область исследований (NCT04802174, NCT05346826).

**Заключение:**
Комбинация berzosertib и topotecana не продемонстрировала клинически значимого преимущества по сравнению с монотерапией. Исследование подчеркивает необходимость более точных биомаркеров для выбора ATR-ингибиторов и оптимизации их дозирования. Перспективы связаны с переходом на Tuvsertib и комбинацией с иммунотерапией, что требует дальнейших фаз III исследований.