《European Journal of Medicinal Chemistry》：Emerging Small-Molecule AKR1C3 Inhibitors Development for Cancer Therapy: Progress from 2021 to 2025
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AKR1C3作为调控激素活性和PGF合成的关键酶，其异常过表达与前列腺癌、乳腺癌等肿瘤复发及化疗耐药密切相关。该酶通过催化活性激素生成促进细胞增殖，并介导上皮间质转化和抗氧化反应。本文系统综述了AKR1C3家族的结构特征、致癌机制及2021-2025年间新型抑制剂的开发策略，重点分析了NSAID类似物、甾体衍生物等代表性化合物的构效关系和转化潜力。
高浩楠|吴星森|潘志军|刘慧敏|陈光奇|滕梦雪|赵金涛|周吉|尤启东|张超
中国安徽省南部中药活性成分筛选与再评价省级工程实验室，皖南医学院药学院，芜湖241000
摘要
醛酮还原酶1C3（AKR1C3），也称为17β-羟基类固醇脱氢酶5型（17β-HSD5）或前列腺素F（PGF）合成酶，是调节激素活性的关键因子。通过将激素前体转化为其生物活性形式，AKR1C3调控细胞增殖和分化。越来越多的证据表明，AKR1C3的异常过表达与肿瘤复发和对传统疗法的耐药性密切相关，尤其是在前列腺癌和乳腺癌中。在这种情况下，AKR1C3通过催化更活跃的类固醇和前列腺素的生成来促进细胞增殖和信号转导，从而促进恶性表型的形成。因此，AKR1C3已成为一个有吸引力的治疗靶点，近年来设计高效、选择性的小分子抑制剂受到了广泛关注。本文全面概述了AKR1C酶家族，重点介绍了AKR1C3的结构和功能特性，并系统总结了2021年至2025年间AKR1C3抑制剂发现和优化的最新进展。特别强调了所采用的药物化学策略、结构-活性关系（SAR）趋势以及代表性抑制剂的转化潜力。
引言
醛酮还原酶1C（AKR1C）属于醛酮还原酶（AKR）超家族的一个亚家族，可催化NADPH依赖性的羰基底物还原反应，将醛和酮转化为相应的醇[1]，[2]。这些还原反应在多种生理过程中起着重要作用，尤其是在激素合成和代谢中。AKR1C家族在不同组织和细胞类型中表现出特定的表达模式，这些模式与其生理和病理功能密切相关。值得注意的是，AKR1C主要在前列腺、肝脏、乳腺和子宫等内分泌器官中表达，并参与肾上腺和肿瘤中的类固醇从头合成。AKR1C家族成员的异常表达与多种恶性肿瘤有关，包括前列腺癌（PC）、乳腺癌、急性髓系白血病（AML）和肝细胞癌（HCC）[3]，[4]，[5]。这些酶通过多种机制促进肿瘤发生，例如通过清除活性氧（ROS）来维持氧化还原平衡[6]，尤其是在类固醇激素依赖性恶性肿瘤的侵袭和迁移过程中[7]。此外，AKR1C家族成员还直接参与药物代谢和细胞对化疗应激的防御机制，从而促进耐药性的产生[8]，[9]。由于这些多样的致癌功能，AKR1C酶（尤其是AKR1C3）已成为抗癌药物发现的有吸引力的靶点。迄今为止，尚未有任何AKR1C3抑制剂获得临床批准，大多数抑制剂仍处于临床开发的不同阶段。尽管一些候选抑制剂（如BAY1128688选择性不足且具有显著的肝脏毒性[10]；APS9521临床疗效有限[11]；以及前药PR-104因骨髓毒性和治疗反应不足而失败[12]）遭遇了临床挫折，但这些经验为下一代AKR1C3抑制剂的合理设计和开发提供了重要启示。
本文旨在分析AKR1C3及其家族蛋白的结构特征和信号通路，讨论AKR1C3在肿瘤发展中的作用，并介绍针对AKR1C3的新抑制剂的结构和最新研究进展。
AKR1C家族蛋白的结构和特性
AKR1C家族主要包括四种亚型：AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3和AKR1C4。这些亚型的氨基酸序列同源性超过86%，尤其是AKR1C1和AKR1C3之间的同源性高达97%[13]。该家族的所有成员都具有典型的三磷酸甘油醛异构酶（TIM）桶状结构，这是一种高度保守的α8β8结构[14]。这种结构为酶提供了稳定的折叠基础，确保了其基本的催化活性。
AKR1C3在肿瘤发展中的作用及其参与的信号通路
AKR1C3在多种癌症类型中表达上调，具有明显的致癌作用。其在激素依赖性癌症（如前列腺癌和乳腺癌）中的促增殖效应和对抗治疗的贡献尤为明显。此外，AKR1C3通过诱导上皮-间质转化直接促进肿瘤生长和转移，并作为化疗、放疗和激素治疗耐药性的关键介质[6]，[22]，[23]。因此，AKR1C3代表了...
AKR1C3抑制剂
AKR1C3抑制剂的结合口袋包含一个阳离子位点、一个类固醇通道以及三个亚口袋SP1、SP2和SP3[19]，[65]。根据靶点特异性，AKR1C3抑制剂可分为两大类：选择性和非选择性抑制剂。经典的结构类型包括非甾体抗炎药（NSAID）类似物[66]、类固醇药物类似物[67]以及天然产物及其衍生物[68]。
结论
近年来，作为癌症治疗的关键靶点，AKR1C3受到了广泛关注。该靶子在前列腺癌、乳腺癌和肝癌等多种癌症中表达上调，并与肿瘤生长、侵袭和药物耐药性密切相关。针对AKR1C3的小分子抑制剂开发取得了显著进展，包括NSAID类似物、类固醇衍生物、苯并吡喃化合物和天然产物。这些抑制剂...
作者贡献声明
潘志军：数据整理。
刘慧敏：数据整理。
陈光奇：研究工作。
滕梦雪：研究工作。
赵金涛：资源获取。
周吉：项目管理和资金申请。
尤启东：写作 - 审稿与编辑。
张超：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写、资金申请。
高浩楠：初稿撰写。
吴星森：初稿撰写。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82104011）、安徽省重点研发项目（项目编号2022e07020018）、安徽省研究生教育质量工程项目（项目编号2023yjsds055、2024cxcysj178、2024xscx141）以及安徽省大学自然科学研究项目（项目编号2024AH051913）的支持。
高浩楠于2024年从皖南医学院获得学士学位，目前是皖南医学院药学院张超教授的研究生。
