合成并鉴定了一种新型的选择性USP7降解酶，该酶能够抑制上消化道癌细胞的迁移，同时不影响其增殖

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Synthesis and identification of a novel selective USP7 degrader that inhibits the migration of upper gastrointestinal cancer cells without affecting proliferation

核磁共振（NMR）技术在RNA靶向药物研发中的应用及挑战，包括结构解析、配体筛选与优化，以及微RNA、剪接调控等关键领域的研究进展。

　　
近年来，生物大分子药物的研发在疾病治疗领域取得了革命性突破。随着对蛋白质、核酸等生物分子作用机制研究的深入，靶向RNA的药物开发逐渐成为生命科学领域的重要研究方向。核磁共振（NMR）作为一种结构解析和相互作用研究的关键技术，正在重塑RNA靶向药物的研发路径。

传统药物研发主要聚焦于蛋白质靶点，如酶、受体等，这类药物约占获批新药的80%以上。然而，基因组学研究表明人类基因组中编码蛋白质的序列仅占1-2%，且其中可被药物分子有效干预的"可成药性"靶点不足15%。相比之下，人类基因组中约70-90%的转录产物为非编码RNA（ncRNA）或信使RNA（mRNA），这些RNA分子在基因表达调控、信号传导等关键生物学过程中发挥核心作用。例如，mRNA参与编码蛋白质的全过程，而ncRNA通过表观遗传调控影响多种疾病进程。

核磁共振技术的独特优势在于能够解析生物大分子的三维结构及其动态变化。在RNA研究领域，NMR不仅能精确测定单链RNA、双链RNA或复杂RNA的高级结构，还能实时监测小分子化合物与RNA的结合过程。特别值得注意的是，二维NMR谱图技术（如COSY、HSQC、HMBC）能有效捕捉小分子与RNA结合后引起的核自旋耦合变化，这种分子层面的相互作用解析为药物设计提供了重要依据。

当前RNA靶向药物研发面临多重挑战：首先，RNA分子具有高度变异性，其二级结构（如发夹环、茎环结构）在生理条件下容易动态变化；其次，RNA表面缺乏明显的疏水口袋，传统小分子结合方式受限；再者，RNA的代谢活性较高，药物分子需具备快速结合和解离特性。这些科学难题推动着研究方法的创新，其中NMR技术的应用展现出显著优势。

在药物发现早期阶段，NMR技术通过筛选低浓度（通常<10 μM）的化合物组合，能够有效发现与RNA靶点结合的先导化合物。例如，基于核磁共振筛选的数据库（NMR screening databases）已成功发现多种新型RNA结合剂。在结构解析方面，13C-13N标记的二维NMR谱图技术可精准测定RNA与药物分子结合后的构象变化，这对理解分子作用机制至关重要。

药物优化阶段，NMR技术通过弛豫率测量（Relaxometry）和热力学稳定性分析（Thermodynamic Stability Analysis），能够系统评估化合物与RNA靶点的结合亲和力（Kd值可达pM级）和结合特异性。特别值得关注的是，动态NMR实验（如交换延迟实验，Exchange Delay Experiments）可有效区分共价结合与非共价结合模式，这对开发新型靶向药物具有指导意义。

在具体应用场景中，NMR技术已取得突破性进展。针对RNA剪接调控药物研发，研究者利用1H-15N HSQC和NOE实验解析了小分子药物（如Risdiplam）与剪接体RNA的结合模式，发现药物分子通过诱导RNA构象变化来调控剪接位点的选择。在microRNA靶向治疗方面，NMR结合表面等离子共振（SPR）技术成功筛选出特异性结合miR-21的反向互补寡核苷酸（rcRNA）修饰剂。值得关注的是，基于核磁共振的虚拟筛选系统（Virtual Screening via NMR）可将药物研发周期缩短40%，显著提升研发效率。

该研究领域仍面临若干关键问题需要突破：首先是如何建立标准化NMR实验流程以适应高通量筛选需求；其次是如何解析长链RNA（如lncRNA）的复杂三维结构；再者是如何开发适用于临床前研究的快速NMR分析技术。当前，国际学术界正致力于构建多模态NMR平台，整合质谱（MS）、X射线衍射（XRD）和计算生物学方法，形成从靶点发现到药物优化的完整技术链条。

从临床转化角度看，核磁共振技术的创新正在加速RNA靶向药物的研发进程。2020年首个RNA剪接修饰剂Risdiplam获批上市，其研发过程中NMR技术贡献率达35%以上。最新研究表明，基于NMR发现的 RNA结合小分子可通过调节mRNA稳定性实现肿瘤抑制效果，这类药物已进入I期临床试验阶段。在技术革新方面，超导磁体（7T场强）的应用使分辨率提升3倍，微流控NMR芯片可将检测时间从小时级缩短至分钟级，这些技术进步为药物研发提供了全新工具。

未来发展方向呈现三个显著趋势：其一，多组学整合分析技术将突破单一组学研究的局限，通过NMR-MS联用系统实现RNA-蛋白质复合物的动态解析；其二，人工智能辅助的NMR数据处理平台将提升结构解析效率，预测模型准确率已达78%；其三，靶向递送系统的开发与NMR技术深度融合，采用磁共振成像（MRI）实时监测纳米颗粒介导的RNA药物递送过程。

值得关注的是，中国科研团队在RNA靶向药物研发中取得重要进展。2023年发表于《Nature Biotechnology》的研究中，通过改进的NMR筛选策略发现了新型RNA解旋酶抑制剂，其与RNA的结合模式首次在实验层面得到完整解析。该成果标志着我国在RNA靶向药物研发领域已具备国际竞争力。

总体而言，核磁共振技术在RNA靶向药物研发中发挥着不可替代的作用。从靶点发现、结构解析到药物优化，NMR技术贯穿药物研发全流程。随着超导磁体、量子计算等新技术与新方法的融合创新，RNA靶向药物研发正进入高速发展期。预计到2030年，基于NMR技术开发的RNA靶向药物将占据新药批准总量的15%-20%，为解决癌症、神经退行性疾病等重大公共卫生问题提供全新解决方案。