综述：分泌型卷曲相关蛋白在血管生成中的作用：分子机制与临床意义

《Angiogenesis》：Secreted frizzled-related proteins in angiogenesis: molecular mechanisms and clinical implications

本综述系统阐述了分泌型卷曲相关蛋白（SFRPs）家族在血管生成中的双重调控作用。文章聚焦SFRPs通过Wnt依赖性及非依赖性途径调控血管重塑的分子机制，揭示了其在胚胎发育、骨相关血管形成、肿瘤血管生成及代谢性疾病中的关键功能。作者强调SFRPs作为血管疾病新型生物标志物和治疗靶点的临床转化潜力，为开发抗血管生成疗法提供了新视角。

　　

引言

血管生成是从已有血管形成新生血管的复杂过程，在组织稳态、发育和修复中至关重要。这一精密调控过程的失调与多种疾病相关，包括癌症、缺血性疾病和慢性炎症。除VEGF、Notch和FGF等经典通路外，Wnt信号通路及其内源性调节因子——分泌型卷曲相关蛋白（SFRPs）家族，已成为血管生物学中的关键调节因子。

Wnt信号通路及其调控

Wnt信号通路通过经典（β-连环蛋白依赖性）和非经典（β-连环蛋白独立性）途径在血管生物学中发挥核心作用。Wnt配体与Frizzled（FzD）受体及LRP5/6等共受体结合后，触发下游信号级联反应。该通路受到翻译后修饰（如棕榈酰化、糖基化）和蛋白相互作用的精密调控。胞外酶如Notum和Tiki可通过去酰化或切割灭活Wnt配体。细胞内层面，β-连环蛋白的稳定性由降解复合物（含CK1α、GSK-3等）控制，其活性还受到泛素化/去泛素化循环及多种激酶/磷酸酶的调节。

分泌型卷曲相关蛋白（SFRPs）概述

SFRPs是一类分泌型糖蛋白，通过其保守的卷曲样半胱氨酸富集域（CRD）与Wnt配体或FzD受体结合，从而调节Wnt信号的生物利用度。该家族包括SFRP1至SFRP5五个成员，它们不仅可作为Wnt拮抗剂，在特定条件下也能发挥激动剂功能。例如，低浓度SFRP1可增强Wnt信号，而高浓度则抑制之，呈现双相活性。

SFRPs的表达调控

SFRPs的表达具有组织特异性，并受表观遗传机制（如DNA甲基化）和转录后机制调控。在癌症中，SFRP基因启动子甲基化导致其沉默，促进肿瘤进展。microRNAs（如miR-27a、miR-218）可直接靶向SFRPs mRNA，影响其表达。糖皮质激素、环孢素A等药物也可调控SFRP表达。

SFRP调控血管细胞的信号机制

Wnt依赖性途径

SFRPs主要通过拮抗Wnt配体与FzD受体的结合来调控血管生成。例如，SFRP1通过与FzD-4和FzD-7相互作用，并协同GSK-3β抑制EC中的Wnt信号。SFRP4可逆转氯化锂诱导的GSK-3β抑制和HUVEC中促血管生成基因的表达。另一方面，SFRP2可通过激活Wnt/Ca²⁺/NFAT信号通路促进 angiogenesis。SFRPs还能直接与β-连环蛋白结合，调控其转录活性。

Wnt非依赖性途径

SFRPs也通过不依赖Wnt的机制发挥作用。SFRP1可在不改变胞质β-连环蛋白水平的情况下降低GSK-3β磷酸化。SFRP2能抑制金属蛋白酶Xlr的活性，此过程与Wnt信号无关。在平滑肌细胞中，SFRP5通过抑制PDGF-BB诱导的P38 MAPK磷酸化，对抗动脉老化。

SFRPs在生理和病理性血管生成中的作用

胚胎血管生成

在胚胎发育过程中，SFRP1通过Wnt1（而非Wnt-5a）发挥促血管生成作用。在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型中，SFRP1以不依赖VEGF的方式促进血管成熟。SFRP2也促进CAM模型中的血管分支和管状结构形成，而SFRP4则显示抗血管生成特性。

骨相关血管生成

血管生成在骨发育和重塑中起关键作用。SFRP5在慢性肾病（CKD）模型中被下调，其过表达可减轻主动脉钙化（VC），降低Runx2和BMP-2表达。SFRP2在晚期VC大鼠模型中表达升高，并可能发挥保护作用。

肿瘤相关血管生成

SFRP1在胃癌细胞中过表达可促进HUVEC成管、迁移和VEGF表达。SFRP2在三阴性乳腺癌、血管肉瘤、骨肉瘤和黑色素瘤等多种癌症中作为促血管生成因子发挥作用。针对SFRP2的抗体可抑制黑色素瘤血管生成。相反，SFRP4通过诱导EC凋亡和抑制增殖发挥抗血管生成活性。

其他病理条件下的血管生成

在近视模型中，SFRP1上调诱导脉络膜EC凋亡和迁移，其抑制剂可恢复脉络膜血管灌注。在高糖处理的HUVEC和T2DM-MI模型心脏组织中，SFRP5表达降低，其过表达可通过调节Bax、caspase-3和Bcl-2水平增强HUVEC迁移和血管生成。在周围动脉疾病（PAD）模型中，SFRP5缺失通过促进巨噬细胞中Wnt5a表达，加剧再灌注损伤和毛细血管损伤。

SFRPs在血管细胞中的细胞和分子机制

细胞迁移和分化的调控

SFRPs是EC迁移的关键调节因子，但其效应具有情境依赖性。SFRP1和SFRP2通常促进EC迁移，而SFRP4则抑制HUVEC迁移。在血管周围生态位中，SFRP1和SFRP2刺激人间充质干细胞（MSCs）中CXCL5的表达和分泌，可能在骨修复过程中增强血管生成。

对细胞增殖和凋亡的影响

SFRP1和SFRP2通常在EC中具有抗凋亡和保护作用。然而，重组SFRP1也可通过调节细胞周期蛋白/CDK活性和增加胞质磷酸化β-连环蛋白水平，诱导EC和SMC细胞周期停滞。SFRP2在缺氧条件下抑制EC凋亡，而抗SFRP2抗体则促进EC凋亡并抑制其增殖。SFRP4破坏内皮环稳定性并抑制EC增殖。SFRP5显著抑制PDGF-BB诱导的SMC增殖。

成管形成的调控

SFRP1在体外促进成管形成，并在CAM assay、间充质细胞移植模型和恶性胶质母细胞瘤模型中增强功能性血管形成。过表达SFRP1的转基因小鼠表现出更多肌化血管和更大的管腔面积。SFRP2通过FzD5促进内皮管分支和形成，而hSFRP2 mAb可有效抑制成管。

临床意义与未来方向

治疗潜力

血清SFRP5水平与良好的心脏代谢特征相关，并可预测冠状动脉疾病（CAD）严重程度和主要不良心血管事件（MACE）。在肿瘤学中，SFRP2靶向治疗显示出前景。SFRP2多克隆和单克隆抗体可减少小鼠模型中的血管生成、肿瘤体积以及β-连环蛋白和NFATc3的活化。在心肌病仓鼠模型中，SFRP2抗体可促进血管生成、改善心脏功能。

新兴工具与治疗策略

基因编辑、非编码RNA和细胞外囊泡（EVs）介导的递送等新平台正在改变血管生成疗法。例如，MSC来源的外泌体可有效递送miR-205，减少小鼠视网膜和脉络膜中的异常血管形成。细菌来源的纳米囊泡、可生物降解的支架和非药物干预（如电针）可进一步扩展SFRP靶向治疗的递送选择。

研究空白、转化挑战与未来方向

血管生成是一个涉及多信号通路和细胞类型复杂串扰的多步骤过程，这给单靶点疗法带来重大挑战。针对SFRPs的治疗策略有望补充或增强现有的VEGF靶向疗法。然而，SFRPs在血管生成中的功能结果高度依赖于情境，受浓度梯度、受体表达谱、与其他通路的串扰和疾病状态等因素影响。未来研究需要系统绘制SFRPs在疾病特定背景下的表达水平和突变谱、其相互作用网络和功能伙伴、其失调与当前抗血管生成药物耐药性的相关性，以及预测治疗反应或疾病进展的生物标志物。新兴的多组学平台、人工智能（AI）和机器学习（ML）将在此过程中发挥关键作用。

结论

SFRPs是一个在血管疾病中日益重要的多功能分泌蛋白家族。它们调控血管生成和血管重塑的能力使其成为有前景的治疗靶点。尽管其机制作用尚未完全阐明，但越来越多的证据强调了其情境特异性、双重调节作用。对其分子相互作用、调控控制和转化潜力的持续研究可能为开发针对广泛血管相关疾病的新治疗策略铺平道路。