综述：肿瘤相关巨噬细胞在癌症中的作用：从机制到应用

《Molecular Biomedicine》：Tumor-associated macrophages in cancer: from mechanisms to application

本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中的核心作用：作为最丰富的免疫细胞，TAMs通过动态极化（M1/M2表型）调控肿瘤生长、侵袭、转移及免疫抑制。文章重点探讨了TAMs靶向治疗新策略（如CSF1R抑制剂、CD47-SIRPα轴阻断、CAR-M疗法等）及其与免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同潜力，为克服肿瘤治疗耐药性提供了新视角。

　　

起源和表型极化

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的核心组分，来源于循环单核细胞，通过趋化信号募集至肿瘤部位。TAMs具有功能异质性，通常被宽泛地分为不同的亚型，表现出动态双重性，能够在肿瘤抑制状态和肿瘤促进状态之间转换，尽管促肿瘤功能在多种癌症类型中往往占主导地位。TAMs的极化受到TME内多种细胞因子和信号网络的调节。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）已鉴定出新的TAM亚群，这些亚群对肿瘤生长和增殖至关重要。例如，在肝细胞癌（HCC）中，THBS1⁺巨噬细胞和C1QA⁺巨噬细胞在肿瘤组织中富集。新发现的FABP4⁺C1q⁺巨噬细胞亚型具有抗肿瘤功能。在黑色素瘤中，MerTK⁺巨噬细胞亚群表现出强大的免疫抑制活性。在胶质母细胞瘤（GBM）中，高表达FN1的巨噬细胞亚型（FN1⁺TAMs）可促进肿瘤复发。

TAMs促进肿瘤生长和增殖的机制

TAMs通过大量分泌细胞因子和趋化因子，在临床前和临床环境中被确认在促进肿瘤生长和增殖方面发挥关键作用。TAM来源的legumain通过GSK3β/STAT3通路以自分泌方式促进巨噬细胞浸润，同时以旁分泌方式通过整合素αv/AKT/p65信号驱动GBM细胞增殖和存活。此外，SPP1⁺巨噬细胞通过NF-κB通路增加TNF-α和IL-1β的分泌，进一步支持头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的增殖。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是ECM的主要细胞成分。TAMs经常富集在CAF密集区域的外围，反映了活跃的细胞间相互作用。CAFs通过分泌各种调节分子促进TAMs募集到TME中，并促使其向促肿瘤表型极化，从而放大TAM介导的免疫抑制。例如，肿瘤来源的棕榈酸通过Toll样受体（TLR）4/Syk/NF-κB信号级联激活成纤维细胞，诱导炎症性CAF极化和IL-6驱动的谷氨酰胺合成，进而促进TAM极化和肿瘤生长。

作为肿瘤血管生成的核心调节者，TAMs分泌关键的促血管生成因子，如VEGF、EGF、PDGF、TGF-β和血管生成素，并通过释放基质金属蛋白酶促进血管周围ECM的分解。它们还通过TNF-α、IL-1α和COX-2等分子间接促进血管生成。TAMs的其他“非经典”介质，包括生长因子、酶和ECM蛋白，进一步微调血管生成的调节。

TAMs促进肿瘤侵袭和转移

TAMs是肿瘤侵袭和转移的关键调节者，协调转移级联的多个步骤。TAMs在建立转移前微环境中发挥重要作用。它们被各种肿瘤来源因子（如CCL2、CSF-1、VEGF、TNF-α和TGF-β）募集到特定部位，随后增强癌细胞的存活。

TAM分泌的细胞因子如IL-1β、IL-8、TNF-α和TGF-β可促进癌细胞的上皮间质转化（EMT），导致细胞连接破坏和肿瘤细胞运动加速。为了促进ECM分解，TAMs释放几种蛋白水解酶，包括组织蛋白酶、基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶。在胆囊癌中，M2样TAMs通过激活癌细胞中的MEK/ERK/ELK1/SNAIL通路促进EMT、干性和转移进展。

在诱导EMT和基质重组后，肿瘤细胞进入血管，这一步由涉及肿瘤来源的CSF1和巨噬细胞分泌的EGF的旁分泌信号环引导，从而指导肿瘤细胞向血管迁移。肿瘤细胞诱导的血小板聚集通过B16细胞调节的血小板来源的趋化因子促进巨噬细胞向肺转移灶募集。在这些募集的TAMs中，B16细胞使其复极化为M2表型，并显示PD-L1表达升高，最终使肿瘤细胞能够逃避免疫检测并加速恶性黑色素瘤的血行播散。

TAMs抑制抗肿瘤免疫反应

TAMs通过多种机制动态重塑肿瘤免疫景观，在免疫逃逸中扮演双重角色，既是免疫抑制者也是肿瘤促进者。

TAMs通过直接相互作用限制CD8⁺T细胞功能。肿瘤来源的促红细胞生成素与其在TAMs上的受体（EPOR）结合，在HCC中自主建立一个非炎症性TME。EPO信号通过NRF2介导的血红素消耗诱导TAM免疫调节，导致抗肿瘤T细胞免疫受损。TAMs也间接调节T细胞功能。TAMs经常表达PD-L1，其与T细胞上的PD-1结合抑制T细胞活化和功能。TAMs也表达PD-1受体。TAM上的PD-1表达降低了它们对肿瘤细胞的吞噬能力。

髓样细胞上表达的触发受体-2（TREM2）在TAMs上表达，并促进免疫抑制微环境形成和肺癌发生。机制上，TREM2缺陷下调ATP结合盒转运体A1，导致TAMs中胆固醇积累，并促进促炎表型。这增加了巨噬细胞分泌CX3CL1，募集CD4⁺T细胞和NK细胞到肿瘤部位，并增强抗肿瘤反应。

类似于TAMs，调节性T细胞（Tregs）对于维持免疫抑制微环境和促进肿瘤免疫逃逸至关重要。TAMs和Tregs协同增强免疫抑制并介导对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性。TAMs分泌各种趋化因子募集Treg细胞。TAM来源的IL-23稳定Tregs并增强其对细胞毒性T细胞的抑制，促进免疫逃逸。

树突状细胞（DCs）是连接先天性和适应性免疫的关键抗原呈递细胞。TAMs通过分泌抑制性细胞因子破坏DC功能，这些细胞因子抑制DC成熟并损害抗原呈递。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）通过分泌CXCL2募集巨噬细胞到TME，并影响其极化状态。CAFs通过PD-1上调促进M2型TAMs上的PD-1表达，与先天性和适应性抗肿瘤免疫抑制相关。

TAMs与肿瘤耐药

TAMs对多种治疗形式表现出固有的耐药性，并积极损害不同治疗方式的疗效，包括免疫治疗、化疗、放疗和其他干预措施。

浸润的MARCO⁺TAMs上调SOCS1表达，从而损害JAK1激酶活性。这种抑制破坏了JAK1-STAT1-NLRC5信号传导和CD8⁺T细胞的细胞毒性，这是肾细胞癌免疫检查点阻断耐药的关键机制。CSRP2促进广泛的TAM浸润，并通过CSRP2/ATF2/CCL28轴调节TME，驱动HCC进展并赋予乐伐替尼耐药性。此外，通过STAT3/CD47-SIRPα轴对TAMs进行重编程，有助于肺癌对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获得性耐药。

癌症干细胞（CSCs）构成肿瘤内的干细胞样亚群，对化疗和放疗表现出显著的耐药性。TAMs通过支持干性特性和建立促进CSC存活和药物耐受的特殊生态位，有助于CSC的维持。巨噬细胞-CCL5-Sp1-AREG反馈回路通过CCR5/AKT/SP1/CD44通路激活增强胰腺癌（PC）细胞的干性，并驱动吉西他滨耐药。

除了与CSCs的相互作用，TAMs还通过分泌抗凋亡因子和调节细胞周期动力学来增强肿瘤细胞对化疗和靶向药物的耐药性。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，基质TAM来源的CCL22激活DGKα/NF-κB通路，上调多个ATP结合盒（ABC）转运蛋白，减少细胞内顺铂积累，从而促进顺铂耐药。

靶向TAMs的治疗潜力

目前针对TAMs的治疗策略包括多种方法：破坏其募集、耗竭现有巨噬细胞群、抑制关键信号通路以抑制M2样极化、将TAMs重编程为抗肿瘤的M1样表型、实施CAR-M疗法以及调节代谢过程。

抑制CSF-1/CSF-1R信号通路已被证明能有效阻止TAM募集。阻断趋化因子信号传导是抑制TAM募集的另一个关键策略，CCL2/CCR2轴是一个突出的治疗靶点。直接从TME中去除TAMs提供了一种直接的方法来对抗免疫抑制。唑来膦酸可诱导大量的TAM耗竭。Trabectedin通过TRAIL依赖性机制选择性消除循环单核细胞和肿瘤驻留的TAMs。

TAMs的功能双重性和显著可塑性为靶向抗癌方法提供了令人信服的理论基础。重编程TAMs代表了一种有前途的抗癌策略；这包括阻断其促肿瘤生成功能，同时激活抗肿瘤机制。CSF-1/CSF1R介导的信号在M2极化中起基础性作用。细胞因子导向的干预为调节TAM极化和扩展免疫治疗可能性提供了另一种策略。

TAMs通过吞噬通路介导和清除抗体包被的靶细胞，有助于抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。因此，针对吞噬检查点、增强ADCP或激活巨噬细胞的治疗策略正在积极研究中，以提高抗肿瘤疗效。肿瘤细胞通过过表达CD47来逃避吞噬作用，CD47与巨噬细胞上的SIRPα结合，传递“不要吃我”的信号。因此，CD47-SIRPα轴代表了一个巨噬细胞免疫检查点和有前途的免疫治疗靶点。破坏CD47-SIRPα信号传导可通过将TAMs复极化为抗肿瘤状态来恢复吞噬功能，减少M2型TAMs，同时富集M1表型。

药物研发进展

CSF1R是当代药物研发中一个有前途的靶点。多种策略已被用于调节CSF1R信号，例如抑制其酪氨酸激酶活性的小分子和结合CSF1R以阻断配体-受体相互作用或破坏受体二聚化的抗体。Pexidartinib是一种针对CSF1R的受体酪氨酸激酶抑制剂，在实体瘤的首次人体I期试验中表现出良好的耐受性、药代动力学和药效学。HMPL-012（sulfatinib）是一种新型TKI，基于已完成的III期试验于2020年在中国获批用于胰腺外神经内分泌肿瘤，目前正在针对各种癌症的临床试验中进行评估。DCC-3014是另一种有效的CSF1R抑制剂，也处于临床开发中。

针对单核细胞募集的几种单克隆抗体和受体拮抗剂已被开发出来。尽管进行了多项临床试验，但大多数趋化因子靶向药物仍停留在II期，尚未在临床上作为单一疗法或联合疗法被采用。Carlumab是最早研究的抗体之一，可结合并中和CCL2。Plozalizumab是一种抗CCR2单克隆抗体，可阻断CCL2-CCR2轴，但因严重不良事件导致临床试验提前终止后已停止开发。CCR5拮抗剂BMS-813160目前正处于针对非小细胞肺癌（NSCLC）和HCC的II期研究中。

已开发出多种靶向CD47的抗体，以阻止SIRPα激活并重编程TAMs以吞噬肿瘤细胞。Hu5F9-G4是首个进入临床试验的抗CD47抗体，针对几种实体瘤进行了II期试验评估。SIRPα-Fc融合蛋白由修饰的SIRPα结构域与人IgG的Fc区域融合而成，保留CD47结合能力，并消除CD47/SIRPα介导的吞噬抑制作用。

诊断和预后应用

TAMs在肿瘤进展过程中表现出时空可塑性，在肿瘤抑制和肿瘤促进功能之间动态转换。这种双重功能特性有助于亚型特异性的临床表现和治疗结果，强调了TAMs作为有价