综述：自闭症的神经免疫学

《Molecular Neurobiology》：The Neuroimmunology of Autism

本综述系统阐述了自闭症谱系障碍（ASD）中免疫系统的改变与适应不良，挑战了传统的静态脑病模型，提出了环境暴露（exposome）通过神经-免疫-微生物组轴（gut-brain axis, GBA）导致异质性ASD表型的新范式。文章强调从遗传决定论转向多尺度、整体性的生物调控系统医学（BrSYS）视角，为理解ASD的病因学、病理生理学及开发超越“神奇子弹”式疗法的未来治疗模式提供了前沿框架。

　　

流行病学与病因学背景

自闭症谱系障碍（ASD）的患病率在过去五十年中显著上升，美国疾控中心（CDC）数据显示，在美国每31名儿童和每45名成人中就有1人患有ASD。这种上升趋势与慢性儿童疾病的流行相吻合，引发了关于其病因的激烈讨论。尽管ASD长期以来被认为是一种高度遗传性的脑部疾病，但近期的双胞胎研究和全基因组关联研究（GWAS）表明，遗传因素（狭义遗传力约52.4%）需要与环境因素共同作用。环境暴露，包括重金属（如汞、铝）、农药（如草甘膦）、药品（如对乙酰氨基酚、抗抑郁药）以及电磁辐射（EMF）等，在围产期甚至孕前期的暴露，通过表观遗传机制，在ASD的病理生理学中扮演了关键角色。

免疫与神经系统：“关系系统”

神经系统和免疫系统是功能上相互关联的生理“关系系统”，共同维持机体的稳态（homeostasis）和异稳态（allostasis）。免疫系统不仅防御外界侵害，还作为“感觉器官”感知内外环境，并通过与神经内分泌系统共享信号和受体来通知大脑。这种密切的相互作用构成了神经免疫学的基础。此外，这两个系统都受到并参与调控人体内复杂多样的微生物群，尤其是肠道微生物群，使得免疫系统和微生物群成为宿主稳态的核心调节器。

免疫、胃肠道和神经系统的相互依赖

肠道是人体最丰富和多样的微生物群落栖息地。肠-脑轴（GBA）是连接中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和肠道微生物组的关键桥梁，负责整合外部和内部环境变化，维持机体稳态。ENS因其复杂性而被称为“第二大脑”。GBA通过迷走神经（快速神经元信号）、神经内分泌和神经免疫信号（如细胞因子、肠道来源的神经递质5-HT、GABA）进行双向通讯。肠道菌群失调（dysbiosis）与ASD的病因和病理密切相关，并且ASD患儿常伴有慢性胃肠道症状，其严重程度与ASD症状严重程度呈正相关。肠道血屏障（GBB）和血脑屏障（BBB）的完整性在ASD个体中受损，可能导致有害物质渗入，引发神经炎症。

ASD的病理生理学

ASD的病理生理学涉及氧化应激、线粒体功能障碍和慢性系统性免疫失调。这可以概括为神经炎症（脑炎）和自身免疫性脑炎，涉及先天性和适应性免疫系统。

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  先天免疫失调、脑炎与ASD
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    神经胶质细胞：小胶质细胞（大脑常驻巨噬细胞）功能异常，包括突触修剪异常（过度或不足）和大脑兴奋/抑制（E/I）平衡失调，是ASD的重要特征。星形胶质细胞在维持BBB、控制突触形成等方面功能改变。少突胶质细胞髓鞘化异常也可能在ASD病理中起作用。
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    自然杀伤（NK）细胞：研究表明ASD儿童及其父母存在NK细胞功能和频率的改变，细胞毒性降低可能与细胞内谷胱甘肽水平低有关。
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    肥大细胞和树突状细胞：肥大细胞被环境压力和过敏原激活后，可释放炎症介质，破坏GBB和BBB，参与ASD发病。树突状细胞频率异常（如髓样树突状细胞增加）与ASD患儿的行为异常和杏仁核增大相关。
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    血小板：除了止血功能，血小板在炎症和免疫反应中也起作用，其功能障碍和形态改变与ASD等神经系统疾病相关。
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  适应性免疫功能障碍、自身免疫与ASD
  适应性免疫系统，特别是T细胞和B细胞，在ASD个体中表现出失衡。研究发现ASD儿童体内存在辅助性T细胞（Th1, Th2, Th17）和调节性T细胞（Treg）比例失调，促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α, IL-16）水平升高，抗炎细胞因子（如IL-10）水平降低。这种免疫失衡与更严重的行为症状相关。自身免疫性疾病（如乳糜泻、1型糖尿病）在ASD个体及其家族中更为常见，提示自身免疫机制可能在某些ASD病例的发病中起作用。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎等自身免疫性脑炎的症状可能与ASD的发育倒退相似。ASD与癫痫的高共病率也提示了共享的神经元网络和可能的自身免疫机制。
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  胃肠道病理学、免疫系统与ASD
  肠道相关淋巴组织（GALT）是身体最大的免疫组成部分。肠道病理，如派尔集合淋巴结（Peyer‘s patches）的功能异常，可能引发免疫反应并导致自身免疫。ASD中观察到的胃肠道症状和菌群失调可能是肠道免疫病理损伤ENS（肠神经节炎）的结果，导致肠嗜铬细胞产生过多的5-羟色胺（5-HT），进而通过GBA影响中枢神经系统。
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  性激素、ASD发病机制与免疫系统
  ASD存在明显的男性偏向，而自身免疫性疾病则多见于女性。性激素（如雌激素、雄激素）是免疫系统的重要调节因子。胎儿期睾酮暴露、雌激素的保护作用以及肠道微生物组的性别差异，可能共同解释了ASD发病中的性别差异。

从生物学相关到自我意识

ASD的表现不仅限于病理生理层面，还涉及高级意识过程。神经解剖学研究发现ASD大脑存在全局和区域性的结构差异，涉及小脑、杏仁核、边缘系统、前额叶皮层等区域。这些差异可能与神经炎症和氧化应激等生理过程有关，而非固定的先天性缺陷。脑电图（EEG）研究显示ASD个体存在神经同步化异常（如γ波和α波活动异常），反映了大脑E/I平衡的失调。神经认知理论，如心理理论（ToM）缺陷、弱中央统合和执行功能障碍，试图解释ASD的行为特征。从哲学和生物学角度看，免疫系统和神经系统都具有“自我”识别的特性，免疫系统的失调可能通过“神经免疫联系失常”等机制影响心理层面的信息传递和自我意识。

未来方向与ASD治疗模式

当前ASD的标准药物治疗（如利培酮、阿立哌唑）主要针对易怒等伴随症状，对核心症状效果有限，且存在副作用。基于ASD的异质性和多系统受累的特点，未来治疗需要转向多尺度、个性化的系统医学方法。

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  暴露组、组学技术与BrSYS医学：强调需要评估个体从孕前到儿童期的环境暴露组（exposome），并结合多组学技术（如宏基因组学、蛋白质组学、代谢组学）来识别疾病亚型。生物调控系统医学（BrSYS）倡导整体性干预，优化个体的稳态和异稳态系统。
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  个性化治疗模式：
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    药物：免疫调节剂和生物制剂在ASD中的应用数据有限，且安全性需关注。干细胞疗法等新兴干预手段仍处于探索阶段，风险较高。
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    非药物干预：个性化营养疗法（如无麸质酪蛋白饮食（GFCF）、益生菌、益生元）和“身心”干预（如认知行为疗法（CBT）、呼吸训练、Feldenkrais方法）显示出潜力，其目标是通过调节神经-免疫-微生物组轴，以低风险方式改善核心症状。这些方法强调通过多层面、低风险的协同干预来促进生理和心理稳态的恢复。

结论

综述指出，对于相当一部分ASD个体而言，其表现与免疫系统失调密切相关，这挑战了ASD纯粹是遗传性静态脑病的观点。将ASD理解为环境暴露触发神经-免疫-微生物组轴失衡，并最终超越生理“临界点”所导致的后果，为开发针对根源的、个性化的、安全的综合干预策略提供了新的希望和方向。ASD患病率的急剧上升警示我们需要从根本上审视和改善当代生活环境，以保护易感人群。