血清维生素D3与维生素D结合蛋白水平对埃及乳腺癌患者新辅助化疗疗效的预测价值：一项前瞻性观察研究

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：The association of serum vitamin D3 and vitamin D binding protein levels before and after treatment with the response to neoadjuvant chemotherapy in Egyptian breast cancer patients: a prospective observational study

本研究针对埃及乳腺癌患者新辅助化疗（NACT）疗效预测生物标志物缺乏的问题，探讨了血清维生素D3（VD3）和维生素D结合蛋白（VDBP）水平与病理完全缓解（pCR）的关系。研究发现NACT后VD3和VDBP水平显著升高（p<0.001），且高水平与更低的肿瘤分级分期、三阴性亚型及更高pCR率相关。多变量分析显示基线VD3和三阴性亚型是pCR的独立预测因子（OR=0.506/1.488），提示VD3/VDBP可作为潜在预后指标。

　　

在乳腺癌治疗领域，新辅助化疗（NACT）已成为局部晚期患者的标准治疗方案，能够缩小肿瘤、增加保乳手术机会，并通过病理完全缓解（pCR）率预测长期生存。然而，患者对NACT的反应存在显著差异，部分患者疗效有限且伴随毒性反应。因此，寻找可预测疗效的生物标志物成为临床研究的重点。维生素D作为一种脂溶性类固醇激素，除调节钙磷代谢外，其活性形式1α,25-二羟基维生素D₃（1α,25(OH)₂D₃）通过结合维生素D受体（VDR）调控细胞增殖、分化、凋亡、免疫及血管生成等多条癌症相关通路。流行病学研究提示低血清维生素D水平与乳腺癌风险增加、预后不良相关。但绝大多数研究集中在欧美人群，缺乏针对非洲特别是埃及人群的数据。考虑到地理、遗传、饮食、日照习惯等因素对维生素D水平的显著影响，在埃及人群中探讨维生素D状态与乳腺癌NACT疗效的关系具有重要科学价值和临床意义。本研究发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》，旨在探讨埃及乳腺癌患者NACT前后血清维生素D₃（VD₃）和维生素D结合蛋白（VDBP）水平与病理反应、临床病理特征及多种生物标志物的关系。

本研究主要应用了以下关键技术方法：研究纳入了71例埃及曼苏拉大学肿瘤中心收治的II-III期女性乳腺癌患者（队列来源），采用高效液相色谱法（HPLC）定量血清VD₃水平，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定VDBP浓度，并通过免疫组织化学法评估肿瘤组织Ki-67、HER2、孕激素受体（PR）和雌激素受体（ER）表达。治疗反应依据RECIST 1.1标准进行放射学评估，并依据术后病理结果确定pCR。

demographic, clinical, and laboratory characteristics of subjects

研究人群平均年龄56.9岁，以III期（45.1%）和浸润性导管癌（83.1%）为主。ER、PR、HER2阳性率分别为78.9%、69%、45.1%，三阴性乳腺癌占14%，低Ki-67表达（<20%）者占52.1%。根据RECIST 1.1标准，大多数患者（68.7%）达到放射学完全缓解（CR），病理缓解率与放射学缓解率相似。

the comparison of vitamin d3 and vdbp before and after(nact therapy with consideration of nutritional and menopausal status

NACT治疗后，患者血清VD₃和VDBP水平均较治疗前显著升高（p<0.001）。绝经后患者治疗前后的VD₃和VDBP水平均显著低于绝经前患者（p=0.011/0.009 for VD₃; p=0.029/0.049 for VDBP）。营养状况（正常体重、超重、肥胖）与VD₃或VDBP水平无显著关联。

association of serum vitamin d and vdbp levels before and after treatment with tumor features

更高的肿瘤分级和分期与治疗前后更低的VD₃和VDBP水平显著相关（p<0.001）。例如，III期患者治疗前VD₃水平（15.5 ± 2.9 ng/mL）显著低于CIS期（27.5 ± 3.2 ng/mL）和I期（25.7 ± 2.4 ng/mL）患者。3级肿瘤患者治疗前VD₃水平（12.5 ± 2.8 ng/mL）也显著低于1级（25.5 ± 2.8 ng/mL）和2级（18.0 ± 0.8 ng/mL）患者。肿瘤侧别、病理类型与VD₃/VDBP水平无显著关联。

association of serum vitamin d3 and vdbp levels with tumor biomarkers and hormone receptor variables

三阴性分子亚型和高Ki-67表达（≥20%）与治疗前后更低的VD₃和VDBP水平显著相关（p<0.001）。而ER、PR、HER2状态与VD₃或VDBP水平无显著差异（p>0.05）。

association of serum vitamin d3 and vdbp levels with pathological response to treatment

达到pCR的患者，其治疗前和后的VD₃和VDBP水平均显著高于未达到pCR的患者（p<0.001）。例如，pCR组治疗前VD₃水平为19.9 ± 3.5 ng/mL，而部分缓解组和无效/进展组分别为16.6 ± 2.0 ng/mL和9.7 ± 1.9 ng/mL。

correlation of serum vitamin d3 and vdbp levels with different clinical and laboratory variables

治疗前后VD₃水平与肿瘤分期、分级呈显著负相关（p<0.001），与VDBP水平呈显著正相关（p<0.001）。治疗前后VDBP水平与体重指数（BMI）、肿瘤分期、分级呈显著负相关（p<0.05），与VD₃水平呈显著正相关（p<0.001）。VD₃/VDBP与年龄、CA15-3无显著相关性。

prediction of pathologic response of bc patients to nact

单变量分析显示，CA15-3、三阴性亚型、Ki-67、基线VD₃和基线VDBP是pCR的显著预测因子。多变量逻辑回归分析显示，仅三阴性亚型（OR=1.488, 95% CI 1.109-1.825）和基线VD₃水平（OR=0.506, 95% CI 0.331-0.75）是pCR的独立预测因子。

本研究结论与讨论部分强调，VD₃和VDBP水平在NACT后显著升高，且与良好的临床病理特征（如较低肿瘤分级分期、非三阴性亚型、低Ki-67）以及更高的pCR率密切相关。多变量分析进一步确认基线VD₃水平和三阴性亚型是pCR的独立预测因素。这些发现与既往研究一致，支持维生素D在抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、调节免疫和抑制血管生成等方面的潜在作用。VDBP除运输维生素D外，其衍生的巨噬细胞激活因子（DBP-MAF）可能也具有抗炎和免疫调节功能。本研究首次在埃及人群这一具有独特地理、遗传和生活方式背景的队列中证实了VD₃/VDBP与乳腺癌NACT疗效的关联，为将维生素D状态评估纳入乳腺癌患者管理、特别是识别可能从维生素D补充中获益的群体（如绝经后、晚期、三阴性乳腺癌患者）提供了重要的前瞻性证据。然而，由于观察性研究的局限性，无法确立因果关系，且样本量相对较小。未来需要更大规模的随机对照试验来验证维生素D补充是否能改善乳腺癌患者的治疗结局，并深入探索VD₃/VDBP影响肿瘤生物学行为的具体分子机制。