米氮平对心脏人源H1组胺受体的功能性拮抗作用及其临床意义

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Mirtazapine is a functional antagonist at cardiac human H1-histamine receptors

本研究针对米氮平在心脏H1组胺受体（H1-R）的作用机制尚不明确的问题，通过转基因小鼠模型和人类心房组织实验，首次证实米氮平在治疗浓度（100 nM起）可浓度和时间依赖性地拮抗H1-R介导的正性肌力作用。该发现揭示了米氮平潜在的心脏不良反应风险，为精神疾病患者用药安全提供了重要药理学依据。

　　

米氮平作为一种非典型四环类抗抑郁药，以其独特的药理特性在临床广泛应用。与传统抗抑郁药物不同，它不直接抑制血清素或去甲肾上腺素转运蛋白，而是通过拮抗多种单胺类神经递质受体发挥疗效，包括α₂-肾上腺素受体（α₂-AR）、多种血清素受体（如5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT₃受体）以及组胺H₁受体（H₁-R）。临床研究表明，米氮平对H₁-R的亲和力最高（K_i值为8.8 nM），其在患者体内的治疗血浆浓度为151-301 nM。虽然米氮平对中枢神经系统H₁-R的拮抗作用已被证实与其镇静和体重增加等副作用相关，但其对心脏H₁-R的影响却长期未被阐明。心脏同时表达H₁和H₂组胺受体，组胺通过激活这些受体调节心肌收缩力和心率。鉴于米氮平的高H₁-R亲和力及其在精神疾病患者中的广泛使用，明确其对心脏H₁-R的作用对于评估其心血管安全性至关重要。

为了回答米氮平是否为人类心脏H₁-R拮抗剂这一关键问题，研究人员在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上发表了最新研究成果。研究团队设计了一系列严谨的实验，核心是利用两种关键实验模型：一是心肌细胞特异性过表达人源H₁-R的转基因小鼠（H₁-TG），二是从接受搭桥手术的成年患者（58-69岁）体内获取的右心房肌条（HAP）。研究主要采用离体组织收缩力检测这一经典药理学技术，在恒温器官浴槽中，分别测量电刺激（1 Hz）的左心房（LA，用于研究肌力）和自发搏动的右心房（RA，用于研究心率和肌力）的收缩力变化。通过累积给予米氮平（0.1 μM至10 μM），并在特定实验中预先或后续加入受体拮抗剂（如β-AR阻断剂普萘洛尔、H₂-R阻断剂西咪替丁）或激动剂（如H₁-R选择性激动剂2-(2-噻唑基)-乙胺，ThEA；或组胺本身），来精确解析米氮平的作用靶点。

Contraction in left atrium of H₁-TG

在野生型（WT）小鼠左心房中，米氮平单独应用表现出时间和浓度依赖性的正性肌力作用，该效应可被β-AR拮抗剂普萘洛尔完全逆转，且能被可卡因（抑制去甲肾上腺素摄取）所阻断，表明米氮平在WT小鼠中通过间接引起去甲肾上腺素释放发挥作用。与此形成鲜明对比的是，在H₁-TG小鼠左心房中，ThEA（10 μM）可诱发显著的正性肌力效应，而米氮平（从100 nM开始）则能浓度依赖性地拮抗这一效应，使收缩力下降。米氮平同时降低了ThEA引起的最大张力发展速率（dF/dt_max）和最小松弛速率（dF/dt_min），但不影响达峰时间（T₁）和松弛时间（T₂），这符合H₁-R介导效应的典型特征。

Contraction in right atrium of H₁-TG

在自发搏动的右心房中，米氮平同样表现出对H₁-R的特异性拮抗。在H₁-TG小鼠右心房中，ThEA能增加收缩力和搏动频率，而米氮平则浓度依赖性地降低这两项指标。在WT小鼠右心房中，米氮平仅降低搏动频率，对收缩力无影响，再次强调了H₁-R过表达是观察米氮平负性肌力作用的前提。米氮平还延长了H₁-TG小鼠右心房的T₁和T₂，提示其对心肌收缩动力学产生了更广泛的影响。

Contractions in human right atrial preparations

最关键的证据来自人类心房组织实验。与小鼠模型不同，米氮平单独应用对人类右心房肌条（HAP）不产生正性肌力效应，排除了去甲肾上腺素释放的干扰。在预先使用普萘洛尔和西咪替丁阻断β-AR和H₂-R后，组胺（100 μM）通过激活H₁-R产生明确的正性肌力效应。在此背景下，累积加入米氮平（从100 nM开始）产生了浓度和时间依赖性的负性肌力作用，显著逆转了组胺的效应。这一作用并非组织功能衰减所致，因为时间对照组保持稳定。米氮平同样降低了dF/dt_max和dF/dt_min，但未改变T₁和T₂，与H₁-R拮抗的特性一致。

研究的讨论部分综合以上结果，强有力地论证了米氮平是人心脏H₁-R的功能性拮抗剂。物种差异（米氮平在WT小鼠中间接拟交感，在人类组织中则无此效应）使得人类组织实验的结论更具临床相关性。研究人员排除了米氮平通过拮抗α₂-AR或5-HT受体引起负性肌力作用的可能性，因为这些受体的阻断通常不会导致收缩力下降。此外，米氮平仅在存在H₁-R激动（如ThEA或组胺）的情况下才表现出负性肌力作用，进一步支持其拮抗剂特性。

该研究的临床意义重大。米氮平主要通过细胞色素P450 CYP2D6代谢，已知存在CYP2D6弱代谢者表型的人群以及同时服用CYP2D6抑制剂的患者，其米氮平血药浓度可能超出治疗范围（>300 nM）。在这种情况下，心脏H₁-R可能被米氮平完全占据，从而潜在增加心脏不良反应风险，如一度房室传导阻滞和心动过速等心律失常事件。尽管米氮平通常被认为耐受性良好，但本研究提示，在特定患者群体中，其心脏副作用可能被低估或归因于既有疾病。

研究也指出了其局限性，例如未使用人类心室组织进行验证，而心室在心脏泵血功能中比心房更为重要。未来研究需要探讨米氮平对人类心室H₁-R的作用，以及心房颤动等病理状态是否会改变心脏H₁-R的表达和功能。

总之，这项由Thanh Hoai Pham、Jonas M. A. Schlicht等研究人员完成的工作，首次在分子、细胞和组织水平上提供了令人信服的证据，表明抗抑郁药米氮平在治疗相关浓度下能够功能性拮抗人类心脏的H₁组胺受体。这一发现不仅深化了我们对米氮平心血管效应的理解，也为精神科医生在处方时更全面地权衡其疗效与潜在风险提供了重要的科学依据，凸显了个体化用药和药物安全性监测在临床实践中的必要性。