中重度特应性皮炎生物制剂联合疗法短期疗效比较：Lebrikizumab与Dupilumab的匹配调整间接对照研究

《Dermatology and Therapy》：Short-Term Efficacy of Lebrikizumab Versus Dupilumab in Combination with Topical Corticosteroids in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Matching-Adjusted Indirect Comparison

本研究针对中重度特应性皮炎(AD)患者需要联合疗法的临床需求，通过匹配调整间接比较(MAIC)方法，评估了lebrikizumab与dupilumab分别联合外用皮质激素(TCS)的16周短期疗效。结果显示两种治疗方案在皮损严重度(EASI 75/90)、医生总体评估(IGA 0/1)、瘙痒改善(PNRS≥4)和生活质量(DLQI≥4)等指标上均无统计学显著差异，为临床用药选择提供了高级别循证依据。

　　

在皮肤科领域，特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种令人困扰的慢性炎症性皮肤病，其特征表现为反复发作的湿疹样皮损和剧烈瘙痒。对于轻度AD患者，保湿剂和外用皮质激素（Topical Corticosteroids, TCS）通常能有效控制症状。然而，中重度AD患者往往需要系统性治疗才能获得理想的控制效果。近年来，生物制剂的出现为这类患者带来了新的希望，其中靶向白细胞介素（IL）-4和IL-13通度的dupilumab，以及特异性靶向IL-13的lebrikizumab，均显示出良好的疗效。

尽管lebrikizumab联合TCS（ADhere试验）和dupilumab联合TCS（CHRONOS试验）在各自的III期临床试验中均被证实有效，但二者之间缺乏头对头（head-to-head）的直接比较数据。在真实世界临床实践中，医生和患者常常面临选择困境：这两种联合治疗方案孰优孰劣？特别是在短期疗效方面是否存在差异？这些问题的答案对于制定个性化治疗方案至关重要。

为了解决这一证据空白，研究人员开展了一项匹配调整间接比较（Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC）研究，比较lebrikizumab每两周（Q2W）250 mg联合TCS与dupilumab Q2W 300 mg联合TCS在成人中重度AD患者中的短期疗效。这项研究成果近期发表在《Dermatology and Therapy》期刊上。

为开展此项研究，研究人员采用了匹配调整间接比较这一高级统计方法。该方法的核心在于使用ADhere试验的个体患者数据（Individual Patient Data, IPD）和CHRONOS试验的汇总数据（Aggregate Data），通过矩量法（Method of Moments）重新加权，调整两组人群在年龄、性别、种族、基线EASI评分和IGA评分等已知治疗效应修饰因子（Treatment-Effect Modifiers）上的差异。研究分别进行了研究水平（Study-Level）和研臂水平（Study Arm-Level）的匹配，并以安慰剂（Placebo）为锚点（Anchored），比较两种活性治疗方案在16周内的多项疗效终点，包括EASI 75（湿疹面积和严重程度指数改善≥75%）、IGA 0/1（研究者总体评估达到0或1分且较基线改善≥2分）、PNRS≥4（瘙痒数字评定量表改善≥4分）和DLQI≥4（皮肤病生活质量指数改善≥4分）。统计分析采用比值比（Odds Ratio, OR）、风险比（Risk Ratio, RR）和风险差（Risk Difference, RD）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）来评估疗效差异。

基线特征匹配结果

未经调整前，CHRONOS试验人群与ADhere试验的成人亚组在基线特征上存在明显差异。CHRONOS人群包含更高比例的男性患者、白人患者，以及疾病严重程度更高（更高比例的IGA 4分患者）的患者。ADhere成人亚组患者的平均年龄则更大。经过MAIC调整后，ADhere人群的基线特征（年龄、性别、种族、平均EASI评分、IGA 4分患者比例）被成功匹配至与CHRONOS目标人群相似的水平，有效样本量（Effective Sample Size, ESS）在研究水平匹配后为99，在研臂水平匹配后为94，表明匹配效果良好，为后续的疗效比较奠定了可靠的基础。

第16周疗效结果

匹配后的分析显示，在第16周，lebrikizumab + TCS与dupilumab + TCS在所有评估的疗效终点上均表现出相似的疗效，差异无统计学意义。

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  疾病严重度指标：对于EASI 75，lebrikizumab + TCS与dupilumab + TCS相比，其OR为1.14（95% CI 0.42-3.09）。对于EASI 90，OR为0.99（95% CI 0.31-3.21）。对于IGA 0/1，OR为1.39（95% CI 0.42-4.59）。
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  瘙痒与生活质量指标：对于PNRS≥4，OR为0.48（95% CI 0.17-1.37）。对于DLQI≥4，OR为0.89（95% CI 0.29-2.69）。
  使用RR和RD进行的分析结果与OR分析结果一致，进一步证实了两种治疗方案在16周时疗效相当。尽管在某些指标上观察到数值上的差异（例如EASI 75和IGA 0/1数值上略倾向于lebrikizumab，而PNRS≥4和DLQI≥4数值上略倾向于dupilumab），但这些差异均未达到统计学显著性水平。

第2周和第4周瘙痒疗效结果

研究人员还评估了早期时间点的瘙痒缓解情况。在第2周，两种治疗方案在达到PNRS≥4方面无显著差异（OR 2.04, 95% CI 0.24-17.05）。在第4周，lebrikizumab + TCS显示出数值上更高的应答率，其OR为3.59（95% CI 0.90-14.36），RR为3.61（95% CI 1.04-12.61, p=0.04），达到了统计学显著性，提示lebrikizumab联合疗法可能在治疗早期提供更快的瘙痒缓解趋势，但需要谨慎解读 due to the wide confidence intervals。

敏感性分析结果

为了验证主要分析结果的稳健性，研究人员进行了研臂水平的匹配敏感性分析。分析结果与主要分析高度一致，再次确认了lebrikizumab + TCS与dupilumab + TCS在第16周疗效可比的核心结论。第4周PNRS≥4的RR结果同样显示出对lebrikizumab的显著优势，与主要分析一致。这表明研究结果不受研究内潜在异质性的影响，结论可靠。

本研究通过严谨的MAIC方法，首次在调整了人群基线差异的基础上，系统比较了lebrikizumab与dupilumab分别联合TCS治疗中重度AD的短期疗效。主要结论表明，经过16周诱导治疗，两种联合治疗方案在改善皮损严重程度、瘙痒和生活质量方面具有可比性。这一发现填补了直接比较证据的空白，为临床医生在选择生物制剂联合TCS方案时提供了重要的决策参考。尤其值得注意的是，在真实世界临床实践中，TCS常与生物制剂联合使用，因此本研究的结果具有高度的外部有效性和临床相关性。

研究的讨论部分进一步阐述了其方法学优势。相比于之前未调整基线差异的Bucher间接治疗比较（Indirect Treatment Comparison, ITC）研究（该研究曾得出dupilumab优于lebrikizumab的结论），本研究采用的锚定MAIC通过平衡已知的治疗效应修饰因子（如疾病严重程度），减少了因试验人群差异导致的偏倚，从而提供了更准确、更可靠的疗效比较估计。作者指出，CHRONOS试验基线时重症患者比例更高，可能导致其安慰剂组应答率较低，从而在未调整的情况下高估了dupilumab相对于安慰剂的疗效。MAIC有效地校正了这种偏倚来源。

此外，讨论也触及了长期治疗的重要性。AD是一种慢性疾病，需要长期管理。虽然本研究聚焦于16周的短期诱导疗效，但作者提及了关于lebrikizumab和dupilumab在维持治疗阶段（如ADvocate和SOLO-CONTINUE试验）的差异，特别是lebrikizumab可能具有更优的停药后疗效持久性（off-drug durability of response），这为未来的研究指明了方向，即需要进一步探索两种药物在长期联合疗法中的表现。

当然，本研究也存在一些局限性，包括其结论基于CHRONOS试验的特定人群，可能影响结果的普适性；匹配后有效样本量减小可能影响估计精度；缺乏16周以上的长期数据；以及无法完全排除未测量混杂因素的可能影响。尽管如此，这项研究无疑是当前证据体系中的重要补充。

综上所述，这项发表在《Dermatology and Therapy》上的MAIC研究有力地证明，在中重度AD的短期（16周）诱导治疗中，lebrikizumab联合TCS与当前广泛使用的dupilumab联合TCS方案具有相似的疗效。这不仅增强了我们对这两种生物制剂联合疗法效果的认识，也体现了高级统计方法在弥补随机对照试验不足方面的价值，最终助力于为患者制定更加精准和有效的个体化治疗策略。