异常的STING信号通路会促进糖尿病视网膜病变中的内皮功能障碍和神经血管损伤

《Diabetologia》：Aberrant STING signalling promotes endothelial dysfunction and neurovascular injury in diabetic retinopathy

糖尿病视网膜病变（DR）的神经血管功能障碍与慢性炎症相关，STING信号通路可能起关键作用。通过单细胞测序分析人类DR样本及糖尿病小鼠模型，发现内皮细胞特异性STING高表达并激活cGAS/STING/IFN通路，抑制该通路可显著改善炎症和功能障碍。研究揭示了靶向STING通路可能为早期干预DR提供新策略。

　　

摘要

目的/假设

糖尿病视网膜病变是糖尿病的常见并发症，其特征是神经血管功能障碍和慢性炎症。干扰素基因（STING）信号通路的激活因子在炎症性疾病中起着关键作用。然而，其细胞特异性功能以及作为糖尿病视网膜病变早期干预靶点的价值仍不明确。

方法

我们分析了患有增殖性糖尿病视网膜病变和特发性黄斑孔的个体的纤维膜、正常尸检视网膜以及糖尿病和非糖尿病小鼠的视网膜内皮细胞的公共单细胞（scRNA-seq）数据集。通过高脂饮食和链脲佐菌素建立了2型糖尿病小鼠模型，以评估STING的定位和表达差异。利用腺相关病毒（血清型2/1）、siRNA或STING抑制剂H-151，在体内和体外评估了STING对炎症和细胞功能的影响。

结果

scRNA-seq分析显示，糖尿病患者和小鼠的内皮细胞中STING表达增加，干扰素信号通路增强。我们的小鼠模型表现出STING表达升高，并且STING与CD31共定位，同时视网膜组织中的干扰素水平上调。流式细胞术证实了糖尿病诱导的内皮细胞特异性TBK1磷酸化，TBK1是STING的下游效应因子。通过基因删除或药物抑制STING，显著改善了糖尿病小鼠的视网膜炎症和神经血管功能障碍。

结论/解释

我们的研究结果表明，内皮细胞内在激活的环状GMP–AMP合成酶（cGAS）/STING/干扰素通路是糖尿病视网膜炎症和神经血管功能障碍的关键驱动因素。针对这一通路可能为糖尿病视网膜病变的早期干预提供一种潜在的治疗方法。

图形摘要

目的/假设

糖尿病视网膜病变是糖尿病的常见并发症，其特征是神经血管功能障碍和慢性炎症。干扰素基因（STING）信号通路的激活因子在炎症性疾病中起着关键作用。然而，其细胞特异性功能以及作为糖尿病视网膜病变早期干预靶点的价值仍不明确。

方法

我们分析了患有增殖性糖尿病视网膜病变和特发性黄斑孔的个体的纤维膜、正常尸检视网膜以及糖尿病和非糖尿病小鼠的视网膜内皮细胞的公共单细胞（scRNA-seq）数据集。通过高脂饮食和链脲佐菌素建立了2型糖尿病小鼠模型，以评估STING的定位和表达差异。利用腺相关病毒（血清型2/1）、siRNA或STING抑制剂H-151，在体内和体外评估了STING对炎症和细胞功能的影响。

结果

scRNA-seq分析显示，糖尿病患者和小鼠的内皮细胞中STING表达增加，干扰素信号通路增强。我们的小鼠模型表现出STING表达升高，并且STING与CD31共定位，同时视网膜组织中的干扰素水平上调。流式细胞术证实了糖尿病诱导的内皮细胞特异性TBK1磷酸化，TBK1是STING的下游效应因子。通过基因删除或药物抑制STING，显著改善了糖尿病小鼠的视网膜炎症和神经血管功能障碍。

结论/解释

我们的研究结果表明，内皮细胞内在激活的环状GMP–AMP合成酶（cGAS）/STING/干扰素通路是糖尿病视网膜炎症和神经血管功能障碍的关键驱动因素。针对这一通路可能为糖尿病视网膜病变的早期干预提供一种潜在的治疗方法。

图形摘要