脑转移瘤外科治疗新策略：整块切除联合多模式疗法改善228例患者生存预后的临床研究

《Hormones & Cancer》：Surgical outcomes and prognostic factors in 228 patients with brain metastases: a focus on en bloc resection and multimodal therapy

本研究针对脑转移瘤(BMs)患者手术治疗方案优化这一临床难题，系统回顾性分析了228例接受手术切除的BMs患者资料。研究聚焦于整块切除(en bloc resection)技术与多模式治疗策略的疗效，结果显示患者中位总生存期(mOS)达14个月，术前Karnofsky Performance Status(KPS)评分是独立预后因子(HR=49.076)。尤为重要的是，围手术期联合放疗可使mOS显著延长至41个月，而肺癌脑转移患者接受靶向治疗mOS可达28个月。该研究为BMs的个体化综合治疗提供了高级别循证依据。

　　

在肿瘤诊疗水平不断提升的今天，癌症患者的生存时间显著延长，然而一个严峻的挑战也随之而来——脑转移瘤(Brain Metastases, BMs)的发生率逐年攀升。作为成人最常见的颅内恶性肿瘤，脑转移瘤不仅预示着疾病进入晚期阶段，其引起的神经系统症状更是严重摧残患者的生活质量。传统上，对于脑转移瘤患者，尤其是多发转移者，治疗选择往往较为保守，预后极差，未经治疗者的中位生存期仅约1个月，即使接受全脑放疗(Whole-Brain Radiotherapy, WBRT)，生存期也仅能延长至4-6个月。是否存在更积极有效的治疗策略能够打破这一僵局？手术切除在脑转移瘤多学科综合治疗中究竟扮演何种角色？不同类型的原发肿瘤脑转移，其治疗策略和预后是否存在差异？这些问题亟待解答。

为了深入探索外科手术在脑转移瘤治疗中的价值，并寻找优化的治疗策略，来自山东第一医科大学附属山东省肿瘤医院神经外科和首都医科大学三博脑医院的研究团队彭孙、谷春玉、王浩然、张艳珍、曹建平、纪俊鹏和张明山共同完成了一项大规模临床研究，其成果发表在《Discover Oncology》杂志上。研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入了2012年1月至2020年6月期间在首都医科大学三博脑医院接受神经外科切除术的228例连续脑转移瘤患者。研究的主要终点是中位总生存期(median Overall Survival, mOS)和生存率，采用Kaplan-Meier法进行分析。预后因素则通过单变量和多变量Cox比例风险模型进行评估，并基于原发肿瘤来源进行了亚组分析。

本研究采用的关键技术方法主要包括：回顾性队列研究设计，用于分析228例连续患者的临床资料；Kaplan-Meier生存分析，用于评估患者的中位总生存期(mOS)和生存率；Cox比例风险回归模型，用于单变量和多变量分析以识别独立预后因素；以及针对不同原发肿瘤类型（如肺癌、乳腺癌、胃肠道癌和黑色素瘤）的亚组分析，以探讨肿瘤特异性预后因素和治疗反应。

患者 demographics 与临床特征

研究共纳入228例患者（男性133例，占58.3%），其中最常见的原发肿瘤是肺癌（109例，47.8%），其次是乳腺癌（26例，11.4%）、胃肠道恶性肿瘤（23例，10.1%）和黑色素瘤（22例，9.6%）。大多数患者（153例，67.1%）表现为单发脑转移。幸存者与非幸存者在基线特征上的比较显示，术前KPS评分、靶向治疗和放疗是影响生存的显著因素。

总体生存情况及预后因素

术后2周，103例（45.2%）患者神经系统症状完全缓解，102例（44.7%）显著改善。围手术期死亡10例（4.4%）。长期随访显示，整个队列的1年、2年、3年生存率分别为60.3%、35.4%和23.2%，mOS为14个月。多变量Cox回归分析确定术前KPS评分是唯一的独立预后因素（风险比[Hazard Ratio, HR] = 49.076）。KPS评分≥70的患者mOS为17个月，显著优于KPS<70患者的3个月。

治疗模式对生存的影响

多模式治疗的时序对患者结局影响深远。单纯手术患者mOS为13个月，术后辅助放疗将其显著延长至18个月。最引人注目的是，接受术前和术后联合放疗的6例患者小队列，取得了mOS达41个月的卓越效果。此外，接受化疗的患者mOS为25个月，优于未化疗者的12个月。

按原发肿瘤来源的亚组分析

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  肺癌脑转移(n=109)：该亚组mOS为11个月。多变量分析证实术前KPS评分是强有力的独立预后因素。接受靶向治疗的患者表现出显著的生存优势，mOS达28个月，而未接受者仅为10个月。
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  乳腺癌脑转移(n=26)：该亚组预后较好，mOS为17个月。多变量分析确定化疗是独立的有利预后因素。
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  胃肠道癌脑转移(n=23)：患者mOS为10个月，3年生存率为0。单变量分析提示KPS<70、转移灶≥3个、胃来源、不完全切除是负面预后因素，但多变量模型中无因素保持显著性。
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  黑色素瘤脑转移(n=22)：该亚组预后最差，mOS为8个月。与整体队列一致，KPS评分是多变量分析中唯一的独立预后因素。

术后神经功能结局

手术干预带来了显著的神经功能改善。在存活超过3年的患者中，75.9%为单发脑转移，提示单发转移可能相较于多发转移是更有利的预后指标。

研究的结论部分强调，最大程度的安全手术切除是脑转移瘤治疗的基石，能够显著延长生存期并保护神经功能。患者选择，尤其是基于KPS评分的评估，至关重要。神经肿瘤治疗的未来在于多模式治疗的精细个性化和时序优化。术前术后联合放疗的潜力代表了一个有前景的局部控制强化途径，而靶向和系统性治疗的整合对于最大化生存获益是不可或缺的。最终，治疗必须通过多学科视角进行个体化定制，手术是整体性、以患者为中心策略中的一个强力干预措施。

讨论部分深入剖析了本研究发现的深层意义。术前KPS评分在所有分析中均显示出压倒性的预后主导地位，这为临床决策提供了量化依据，强烈表明功能状态保存良好的患者从手术干预中获益最大。本研究队列良好的生存结局，特别是在传统预后差的群体如黑色素瘤和胃肠道癌中，支持了扩大和积极手术策略的价值。研究中单发与多发转移患者生存无显著差异，挑战了历史上的手术禁忌证，提示经过选择的患者，切除所有可检测病灶可能有益。关于手术技术，虽未直接比较整块切除与分块切除，但机构强调在可行时进行整块切除，这与文献中报道的该技术可降低局部复发而不增加神经功能缺损的风险相一致。最具启发性的发现涉及放疗时序。尽管样本量小，但围手术期“夹心”放疗（术前放疗以灭菌肿瘤周边利于切除，术后放疗以清除残余微小病灶）可能产生协同效应，这一假设值得前瞻性研究进一步验证。靶向治疗使肺癌脑转移患者生存期近乎翻三倍，凸显了现代范式的转变：手术为分子指导的全身治疗创造了机会窗口，使其能同时对颅内和颅外疾病发挥作用。同样，化疗在乳腺癌脑转移中被确定为独立有利因素，突出了协调、多学科努力的必要性，其中手术是全面治疗计划的一部分。

总之，这项研究为积极的外科手术方法治疗脑转移瘤提供了强有力的证据，巩固了手术在综合管理中的地位，并揭示了预后因素的层级结构和多模式治疗时序优化的深刻见解。它强调了基于功能状态的患者选择、有效系统性治疗整合以及有前景的围手术期放疗策略的极端重要性，为未来脑转移瘤的个体化精准治疗指明了方向。