肝细胞癌与癌症相关成纤维细胞关系研究热点与前沿：文献计量分析与综述

《Hormones & Cancer》：Hotspots and frontiers of the relationship between hepatocellular carcinoma and cancer-associated fibroblasts: a bibliometric analysis and review

本研究针对肝细胞癌(HCC)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的研究现状进行文献计量分析，系统梳理了2004-2025年间646篇文献，揭示了CAFs通过TGF-β、EMT等通路促进HCC进展、免疫抑制和治疗抵抗的机制，为靶向CAFs的精准治疗策略提供了重要参考。

　　

在肝癌研究领域，肝细胞癌(HCC)作为一种高度恶性的肿瘤，长期以来一直是全球范围内的重大健康挑战。尽管手术切除、肝移植等治疗手段不断进步，但多数患者确诊时已处于晚期，预后仍然不容乐观。在这一背景下，肿瘤微环境(TME)的研究逐渐成为肝癌研究的新焦点，其中癌症相关成纤维细胞(CAFs)作为肿瘤微环境中最丰富的基质成分，通过复杂的细胞间相互作用调控着肝癌的发生发展。

近年来，随着单细胞测序等新技术的应用，研究人员发现CAFs并非单一群体，而是具有高度异质性的细胞群。这些细胞通过分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，与肿瘤细胞、免疫细胞等相互作用，共同构建了一个有利于肿瘤生长、转移和耐药的环境。特别是在肝细胞癌中，CAFs通过转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-6(IL-6)等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，同时抑制机体抗肿瘤免疫应答，导致免疫治疗抵抗。

为了系统梳理这一领域的研究进展，研究人员采用文献计量学方法，对Web of Science核心合集中2004年至2025年间的相关文献进行了全面分析。通过VOSviewer和CiteSpace等工具，他们不仅揭示了该领域的研究趋势和合作网络，还识别出了关键的研究热点和前沿方向。

研究方法概述

本研究基于Web of Science核心合集数据库，检索了2004年1月1日至2025年6月15日期间发表的关于CAFs与HCC关系的646篇文献。采用文献计量学方法，运用VOSviewer和CiteSpace软件进行数据可视化分析，包括国家/地区合作网络、机构合作网络、作者合作网络、期刊共被引分析以及关键词共现分析，重点关注文献发表趋势、国际合作模式、机构贡献、作者网络、期刊影响力以及研究热点演变。

研究结果分析

年度发表趋势与国家贡献

分析显示，从2004年至2025年，CAFs与HCC研究领域的年度发表数量呈现显著增长趋势。特别是在2015年之后，年发表量迅速增加，2023年达到96篇，2024年更是高达581篇。中国在该领域占据主导地位，发表文章412篇，其次是美国(104篇)和日本(44篇)。中山大学、复旦大学和浙江大学是中国在该领域贡献最大的机构。

关键词共现与聚类分析

关键词分析揭示了CAFs在HCC肿瘤微环境中的核心作用。研究重点集中在CAFs对HCC细胞增殖、血管生成、侵袭、转移、免疫抑制和耐药性的影响，以及CAFs在HCC免疫治疗中的作用机制和靶向CAF研究的进展。

时间线分析与引用突现

时间线图清晰展示了研究热点的演变历程：早期研究(2004-2016年)主要关注CAFs的基本生物学功能，如基因表达和CAFs在肿瘤微环境中的作用；而近期研究(2017-2025年)则更多关注转化应用，如联合治疗策略、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和泛癌分析。

引用突现分析识别出了20个具有最强引用突现的关键词，包括"基因表达"(2011-2015)、"上皮间质转化(EMT)"(2017-2019)、"免疫浸润"(2022-2023)和"单细胞RNA测序"(2023-2025)等，反映了研究热点的时序性变化。

CAFs的起源与异质性

CAFs具有高度异质性，其来源多样，包括组织驻留的正常成纤维细胞(NFs)、星状细胞、骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)以及通过上皮间质转化(EMT)和内皮间质转化(EndoMT)转化的细胞等。不同来源的CAFs可能具有不同的功能和表型，这解释了CAFs在肿瘤微环境中的功能多样性。

CAFs的功能异质性

在HCC中，CAFs通过外泌体分泌、ECM重塑和细胞因子分泌等多种机制促进肿瘤发生、免疫逃逸、转移和增殖。例如，Zhou等人首次发现HCC细胞通过外泌体将miR-21传递给肝星状细胞，将其转化为CAFs，这些CAFs然后分泌VEGF、MMP2/9、bFGF和TGF-β，促进血管生成并加速肿瘤生长。

Song团队进一步阐明，CAFs分泌的CLCF1诱导HCC细胞上调CXCL6和TGF-β，自分泌增强肿瘤干性，旁分泌招募并将肿瘤相关中性粒细胞(TANs)极化为促瘤的"N2"表型。Chen等人发现CAFs通过分泌CXCL12诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化为M2型，并上调纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达，PAI-1介导的上皮间质转化(EMT)显著增强HCC细胞的增殖和侵袭。

最新研究指出，CAFs分泌的IL-6刺激HCC细胞自分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，通过IGF-1R/STAT3/IRS-1/AKT-ERK轴促进肿瘤细胞增殖并赋予索拉非尼耐药性。

CAFs调控HCC免疫治疗的机制

研究表明，CAFs通过多种机制影响HCC免疫治疗应答。CAFs分泌的IL-6通过JAK/STAT3通路促进PD-L1阳性TAN的活化，损害T细胞功能，引发HCC的免疫抵抗。CLCF1通过AKT/STAT3信号通路上调CXCL6和TGF-β表达，促进TAN向"N2"表型极化。

CD36+CAF衍生的巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)通过IL-6/STAT3激活依赖的方式增强髓源性抑制细胞(MDSCs)的积累，导致免疫抑制和肿瘤干性。CAFs与SPP1+巨噬细胞相互作用促进肿瘤免疫屏障(TIB)形成，减少CD8+ T细胞浸润。IL34+ CAFs通过促进调节性T细胞(Treg)浸润、降低CD8+ T细胞毒性来调节免疫。

靶向CAFs的治疗策略

目前针对CAFs的治疗策略多样，包括生物制剂治疗、CAR-T细胞疗法、小分子抑制剂、放疗和疫苗治疗等。YM101是一种同时靶向TGF-β和PD-L1的双特异性抗体(BsAb)，临床前研究显示它能促进淋巴细胞和树突状细胞浸润，增强抗肿瘤免疫应答。SHR-1701、BPB-101和JS201等第二代TGF-β/PD-L1双特异性抗体也已进入临床阶段。

针对成纤维细胞活化蛋白(FAP)的双特异性抗体如simulukafusp alfa(FAP-IL2v)和BI-765179正在临床试验中评估。CAR-T细胞疗法方面，靶向FAP和GPC3的双特异性CAR-T细胞在HCC患者来源异种移植(PDX)模型中显示出良好的抗肿瘤效果。小分子抑制剂如BLU-554(FGFR4抑制剂)和galunisertib(TGF-β抑制剂)在临床试验中显示出潜在疗效。

放射性核素药物偶联物(RDCs)如¹⁷⁷Lu-FAP-2286在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。FAP靶向DNA疫苗与其它肿瘤疫苗、化疗或免疫治疗联合使用，可提高癌症患者的治疗效果。

研究结论与意义

本研究通过文献计量学方法全面分析了CAFs与HCC关系的研究现状和趋势。研究发现，CAFs在HCC肿瘤微环境中扮演着多重角色，通过多种机制促进肿瘤进展和治疗抵抗。随着单细胞多组学等新技术的发展，CAFs研究已从描述性研究转向精准治疗靶向。

未来研究方向应包括剖析CAFs的可塑性、利用单细胞多组学技术、优化联合治疗策略以克服肿瘤微环境介导的耐药性。靶向CAFs的治疗策略可能为改善HCC患者预后提供新途径，特别是与现有免疫治疗方法联合使用时有望产生协同效应。

该研究系统梳理了CAFs在HCC中的研究进展，为后续研究提供了重要参考，有助于研究者把握领域热点和前沿方向，推动HCC治疗策略的创新与发展。研究结果发表在《Discover Oncology》期刊，为肝细胞癌的肿瘤微环境研究和靶向治疗策略开发提供了重要见解。