《Journal of Cystic Fibrosis》：Evaluating the association of antibiotic spectrum and treatment responses of cystic fibrosis pulmonary exacerbations
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囊性纤维化肺恶化治疗中抗生素谱与临床结局无显著关联，建议优化窄谱抗生素使用以减少毒性风险。
Ranjani Somayaji | Jonathan D. Cogen | Donald VanDevanter | John J. LiPuma | Natalie E. West | Don B. Sanders | Jeffrey S. Gerber | Matthew P. Kronman | Christopher H. Goss | Patrick A. Flume | Sonya L. Heltshe
加拿大卡尔加里大学医学院
摘要
引言
虽然抗生素常被用于囊性纤维化（CF）肺部急性加重的治疗，但关于最佳抗生素选择的证据却很少。本研究旨在探讨广谱抗生素与窄谱抗生素在治疗肺部急性加重方面的临床效果是否存在差异。
方法
我们对“标准化肺部急性加重治疗-2”（STOP-2）临床试验进行了二次分析。抗生素的谱系通过“CF抗生素谱系指数”（CF-ASI）进行分类，该指数能够评估每种抗生素的预期抗菌活性范围，并将其分为四个四分位数（<14、14-17、18-22和>23）。我们构建了多元广义线性模型和逆概率加权模型，以分析CF-ASI与相关临床结果（包括治疗前后肺功能、体重和CF症状评分的变化）之间的关联。
结果
共有982名囊性纤维化患者参与了分析，平均年龄为30.3岁（标准差9.7岁）。整个队列的CF-ASI中位数为17（四分位数范围13-22）。治疗前后平均肺功能指数（ppFEV1）的变化（差异0.4，95%置信区间-1.4, 2.2，p = 0.80）以及CRISS评分的变化（差异1.3，95%置信区间-2.5, 2.5，p = 0.75）在最低和最高CF-ASI四分位数之间没有显著差异。多元分析显示，较高的CF-ASI四分位数与肺功能、症状评分或体重的改善无显著关联。各CF-ASI四分位数之间的不良事件发生率也无差异。
结论
在囊性纤维化患者的肺部急性加重治疗中，选择窄谱抗生素可以降低抗生素毒性的风险。
引言
20世纪80至90年代，单中心研究初步证实了抗菌疗法对囊性纤维化患者肺部急性加重的有效性，随后更多观察性研究也支持了这一观点[[1], [2], [3], [4]]。尽管在门诊和医院环境中抗生素被广泛使用，但相关指南主要基于专家意见，缺乏临床试验证据[5,6]。最近的研究提供了关于肺部急性加重治疗决策的一些依据，包括治疗持续时间[7]、治疗地点[8]和类固醇的使用[9,10]，但尚未提供关于抗生素选择的指导。因此，抗生素的选择通常基于呼吸道培养结果、患者对治疗的反应以及其他临床因素，导致其使用存在较大差异[[11], [12], [13]]。目前有一项正在进行的研究正在评估添加氨基糖苷类抗生素治疗由铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）引起的肺部急性加重的效果（NCT05548283）。
随着全球范围内抗菌药物耐药性的威胁日益严重，抗菌药物管理（AMS）已成为医疗保健领域的优先事项[[14], [15], [16], [17]]。由于囊性纤维化的慢性呼吸道感染特点及用药实践的多样性，该领域的相关举措很大程度上未将其纳入考虑范围。然而，随着囊性纤维化患者生存期的延长，优化抗菌药物使用以减少副作用和毒性风险变得至关重要[[18], [19], [20]]。
“抗生素谱系指数”（ASI）是一种根据抗生素预期抗菌活性对其进行分类的工具[21]。研究表明，ASI在医院环境中能够提高抗菌药物管理的效率，其变异性低于另一种指标“治疗天数”（DOT），并能识别出需要使用广谱抗生素的患者亚群[21,22]。由于ASI最初的开发并未涵盖囊性纤维化中常见的机会性病原体，我们为此开发了适用于囊性纤维化的扩展ASI框架[23]。CF-ASI涵盖了62种抗生素，其评分范围从1（苯唑西林）到15（替加环素）。
为了推广囊性纤维化中的抗菌药物管理措施，我们利用“标准化肺部急性加重治疗-2”（STOP-2）临床试验的二次数据集，评估肺部急性加重治疗后的临床结果与所用抗生素谱系之间的关联。我们假设，无论患者的临床和人口统计学特征如何，使用广谱抗生素（较高CF-ASI）与窄谱抗生素（较低CF-ASI）的治疗效果相似。
研究人群
我们对STOP2随机临床试验[7]的数据集进行了二次分析。该试验招募了正在接受肺部急性加重治疗的成年囊性纤维化患者，根据患者第一周的治疗反应，他们被分配接受短期或长期的静脉注射抗生素治疗（具体时长见STOP-2数据补充材料[7]）。在治疗第7至10天，如果患者反应良好，他们会被随机分配接受10天或14天的抗生素治疗。
结果
共有982名囊性纤维化患者参与了分析，平均年龄为30.3岁（标准差9.7岁），其中496人为女性（占50.5%）。在这些患者中，742人（75.6%）在研究入组前一年内曾被检测出铜绿假单胞菌感染。CF-ASI根据经验四分位数进行分类：<14（255/982，25.0%）、14-17（29.7%）、18-22（22.7%）和23+（21.6%）；不同CF-ASI四分位数的患者特征大体相当。
讨论
通过对982名参与者的数据分析，我们发现根据所使用抗生素的CF-ASI评分，治疗后的临床结果没有显著差异。尽管女性的CF-ASI评分有升高趋势（可能是因为人们认为女性的预后更差，见图S2），但这一趋势并无统计学意义，且在按性别分层的结果分析中也没有发现显著差异。
结论
总体而言，我们的分析表明，在STOP-2试验中，临床结果与抗生素的CF-ASI评分无关。在不同抗生素谱系下，治疗效果没有明显差异，包括那些更常与铜绿假单胞菌感染相关的广谱抗生素。简而言之，较低的CF-ASI评分和治疗持续时间似乎不会影响临床结果。因此，未来的抗菌药物管理措施应致力于缩小抗生素的使用范围并缩短治疗时长。
作者贡献声明
RS - 构思、方法设计、初稿撰写、审阅和编辑
JDC - 构思、方法设计、初稿撰写、审阅和编辑
DV - 构思、方法设计、撰写、审阅和编辑
JL - 方法设计、撰写、审阅和编辑
NEW - 撰写、审阅和编辑
DBS - 撰写、审阅和编辑
JSG - 方法设计、撰写、审阅和编辑
MPK - 方法设计、撰写、审阅和编辑
CHG - 资金筹集、撰写、审阅和编辑
PAF - 资金筹集
资金来源
Goss博士获得了囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）、NIH（R01HL113382、R01AI101307、UM1HL119073、P30DK089507）的资助。Somayaji博士获得了囊性纤维化基金会和加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health Research）的资助。Cogen博士获得了囊性纤维化基金会的资助。Flume博士部分得到了美国国立卫生研究院国家转化科学中心（National Center for Advancing Translational Sciences）的资助（资助编号UM1 TR005294）。本文内容仅代表作者个人观点。
利益冲突声明
所有作者均无利益冲突。
致谢
我们感谢STOP2试验的主要研究者允许我们访问他们研究的匿名数据。
