血清神经丝轻链作为多发性硬化疾病控制生物标志物的真实世界研究：聚焦延长间隔给药方案的有效性评估

《Journal of Neurology》：Serum neurofilament light chain as a biomarker of disease control in multiple sclerosis: a real-world cross-sectional analysis of therapeutic regimens

本研究针对多发性硬化（MS）治疗中延长间隔给药（EID）方案是否影响神经轴索损伤这一关键问题，通过横断面分析172例稳定期MS患者血清神经丝轻链（sNfL）水平。研究发现奥瑞珠单抗（每9个月）和那他珠单抗（每6-8周）的EID方案与标准间隔给药（SID）相比未导致sNfL升高，提示EID可有效控制神经损伤，为个体化治疗间隔调整提供了生物标志物依据。该成果发表于《Journal of Neurology》，对临床实践中的治疗策略优化具有重要参考价值。

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）作为一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，全球患者超过200万人。其致残性源于局灶性炎症、弥漫性神经元损伤及修复机制受损。尽管疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy, DMT）可有效控制复发，但如何平衡疗效与长期免疫抑制带来的风险（如感染、进行性多灶性白质脑病）仍是临床难题。近年来，延长间隔给药（Extended Interval Dosing, EID）策略逐渐应用于奥瑞珠单抗（ocrelizumab）和那他珠单抗（natalizumab）等高疗效药物，旨在降低治疗相关风险的同时维持疾病控制。然而，EID是否足以抑制亚临床的神经轴索损伤，缺乏直接生物标志物证据。

血清神经丝轻链（serum Neurofilament Light chain, sNfL）作为神经轴索损伤的敏感指标，在MS病程监测、治疗反应评估及预后预测中展现出重要价值。其水平在复发期显著升高，且与残疾评分（Expanded Disability Status Scale, EDSS）及磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）活动性病灶正相关。真实世界研究能捕捉到临床试验中未充分代表的患者异质性和个体化治疗策略，为临床决策提供更贴近实践的依据。为此，Agni M. Konitsioti等人开展了此项两中心横断面研究，旨在评估不同DMT方案下sNfL水平的差异，特别关注EID与标准间隔给药（Standard Interval Dosing, SID）对sNfL的影响，相关成果发表于《Journal of Neurology》。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：首先，纳入德国科隆大学医院（125例）和美因茨大学医院（47例）共172例近3个月无复发的稳定期MS患者，构建真实世界队列。患者按治疗方案分为7组，包括低疗效DMT（low-efficacy DMT, leDMT）、那他珠单抗SID（每4周）、那他珠单抗EID（每6-8周）、奥法木单抗（ofatumumab）、奥瑞珠单抗SID（每6个月）、奥瑞珠单抗EID（每9个月）及未治疗组（no DMT）。其次，采用交叉设计，在患者下次给药前或常规随访时采集单次血清样本。sNfL浓度通过罗氏cobas e 801分析仪上的电化学发光免疫分析法（Electrochemiluminescence Immunoassay, ECLIA）进行定量检测，该方法与单分子阵列（Single-Molecule Array, SIMOA）技术有良好相关性，但系统值偏低。最后，利用协方差分析（Analysis of Covariance, ANCOVA）等统计方法，在调整年龄和近期MRI新T2病灶等混杂因素后，比较组间sNfL差异。

患者 demographics 与 sNfL 水平

队列以女性为主（59%），中位年龄42.0岁，中位sNfL浓度为1.29 pg/mL。MRI数据分析显示，近期出现新T2病灶的患者sNfL水平（中位数2.42 pg/mL）显著高于无新病灶者（中位数1.28 pg/mL）。不同MS临床分型（复发缓解型MS[RRMS]、原发进展型MS[PPMS]、继发进展型MS[SPMS]）间的sNfL水平存在差异，但经年龄校正后差异不再显著。多变量回归模型确认，年龄、新T2病灶存在以及是否接受DMT治疗是sNfL水平的独立影响因素。

不同 DMT 方案下 sNfL 水平的比较

ANCOVA分析显示，在调整年龄和MRI新病灶后，各DMT治疗亚组间的sNfL水平无统计学显著差异。那他珠单抗SID组的sNfL水平最低（1.13 pg/mL），奥瑞珠单抗EID组略高（1.56 pg/mL），但与奥瑞珠单抗SID组（1.45 pg/mL）或那他珠单抗EID组（1.46 pg/mL）相比均未显著升高。值得注意的是，所有DMT治疗组的sNfL水平均显著低于未治疗组（2.24 pg/mL）。

结论与讨论

本研究证实，在临床稳定的MS患者中，接受不同高效单克隆抗体治疗者sNfL水平相当。奥瑞珠单抗（每9个月）和那他珠单抗（每6-8周）的EID方案并未导致sNfL水平升高，提示这些延长间隔给药方案能有效限制神经轴索损伤，其疾病控制效果与SID方案相似。这一发现为临床实践中实施EID策略以降低长期免疫抑制相关风险（如感染、低丙种球蛋白血症、进行性多灶性白质脑病）提供了重要的生物标志物支持。sNfL作为反映中枢神经系统内病理过程的指标，与药物血清浓度或外周B细胞计数监测互补，有望用于指导个体化治疗间隔的调整。

研究的局限性包括样本量相对较小、队列异质性、横断面设计无法评估长期疗效以及缺乏体重等可能影响药代动力学的协变量数据。未来需要更大规模、结合免疫表型分析和亚临床疾病活动监测的研究，以验证sNfL监测在MS治疗逐步降级策略中的价值。

总之，该研究强化了sNfL作为MS治疗监测生物标志物的临床意义，并表明在特定患者中采用EID是可行且有效的，为实现更安全、个性化的MS管理策略迈出了重要一步。