PD-L1/TGF-β双靶向融合蛋白SHR-1701联合化疗一线治疗晚期胰腺癌的Ib/II期研究：疗效与生物标志物探索

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：A phase 1b/2 study of first-line anti-PD-L1/ TGF-βRII fusion protein SHR-1701 combined with nab-paclitaxel and gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma

本文推荐一项针对晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的创新临床研究。为解决PDAC免疫抑制微环境导致PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限的难题，研究人员开展了SHR-1701（抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白）联合白蛋白紫杉醇+吉西他滨(AG)方案的Ib/II期研究。结果显示联合方案客观缓解率(ORR)达32.1%，中位总生存期(OS)10.3个月，且PD-L1 TPS≥1%患者ORR达66.7%。该研究为靶向TGF-β通路联合免疫检查点抑制提供了临床证据。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的类型，其死亡率与发病率几乎持平，是全球健康的重大挑战。由于胰腺位置深在、早期症状隐匿，大多数患者确诊时已处于晚期或发生转移，失去了手术根治的机会。化疗仍是晚期PDAC的主要治疗手段，如白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(AG)、FOLFIRINOX等方案，但这些方案的生存获益有限，且几乎所有患者最终都会产生耐药。耐药机制复杂多样，涉及致密纤维化间质、肿瘤细胞异质性和适应性细胞反应等多个因素。

免疫治疗特别是程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中显示出显著疗效。然而，在PDAC中，由于肿瘤微环境(TME)中存在多种免疫抑制因素，如转化生长因子-β(TGF-β)，免疫检查点抑制剂单药疗效甚微。TGF-β通过多种机制促进免疫逃逸：直接抑制CD8⁺T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能，促进调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSC)的分化与招募，并抑制T细胞向肿瘤岛迁移。此外，TGF-β还是PDAC特征性致密纤维化间质的重要驱动因子，这种纤维化间质形成物理屏障阻碍药物渗透，并营造缺氧、营养匮乏的微环境，进一步削弱抗肿瘤免疫力。

鉴于这些挑战，同时抑制PD-L1通路（重振T细胞功能）和TGF-β通路（缓解TME免疫抑制和间质屏障）成为一种合理设计且极具前景的PDAC治疗策略。SHR-1701正是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-β受体II(TGF-βRII)胞外域融合而成，能同时阻断PD-1/PD-L1相互作用并中和TME中的TGF-β配体。临床前研究显示SHR-1701具有高亲和力及显著抗肿瘤活性。

为此，研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了这项Ib/II期临床研究结果，评估SHR-1701联合AG方案作为一线治疗晚期PDAC的疗效和安全性。AG化疗不仅能杀伤肿瘤，还能诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤抗原释放和呈递，并调节免疫细胞组成，可能使TME对免疫治疗更敏感。该研究旨在探索这种联合策略能否为难治性晚期PDAC患者带来临床获益。

本研究为多中心、开放标签研究(NCT04624217)。Ib期确定SHR-1701联合AG的推荐II期剂量(RP2D)为30 mg/kg每3周一次。II期主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)。研究共纳入56例患者，中位随访10.3个月。关键实验技术包括：采用RECIST v1.1标准进行影像学评估以分析疗效终点（ORR、PFS、OS等）；通过免疫组织化学(IHC)检测肿瘤组织PD-L1表达（CPS/TPS）、pSMAD2/3水平和CD8⁺T细胞浸润；利用RNA测序(RNA-seq)对基线肿瘤样本进行转录组分析，包括差异表达基因筛选、基因本体(GO)/京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析、免疫细胞浸润估算（CIBERSORT法）等，以探索分子特征、免疫表型与疗效关联；同时监测治疗相关不良事件(TRAEs)和药代动力学(PK)参数。患者队列为2020年12月至2021年9月期间入组的既往未治疗的局部晚期或转移性PDAC患者。

疗效

所有56例患者纳入疗效分析。18例患者达到客观缓解，确认的ORR为32.1%(95% CI, 20.3-46.0)，疾病控制率(DCR)为78.6%(95% CI, 65.6-88.4)。在51例有基线和至少一次基线后靶病灶评估的患者中，45例(88.2%)观察到肿瘤缩小。中位缓解持续时间(DoR)为5.5个月(95% CI, 4.1-8.3)。中位无进展生存期(PFS)为5.6个月(95% CI, 4.3-6.6)，中位OS为10.3个月(95% CI, 8.8-12.3)，6个月、9个月和12个月的OS率分别为82.1%、60.7%和39.3%。

安全性

56例患者中，27例(48.2%)发生3级或以上TRAEs，最常见的是中性粒细胞计数下降(25.0%)和白细胞计数下降(16.1%)。24例(42.9%)患者因TRAEs中断任何研究治疗，10例(17.9%)因TRAEs降低化疗剂量，5例(8.9%)因TRAEs停用所有研究治疗。9例(16.1%)患者发生严重TRAEs。发生1例(1.8%)治疗相关死亡（上消化道出血）。任何级别免疫相关不良事件(irAEs)发生率为44.6%，3级或以上irAEs发生率为12.5%。

生物标志物分析

PD-L1表达与CA19-9动态变化：基线PD-L1高表达与较高的ORR相关（CPS≥5 vs. <5: 37.5% vs. 28.6%; TPS≥1% vs. <1%: 66.7% vs. 25.0%），并且转化为更长的PFS（TPS≥1% vs. <1%: 6.3 vs. 5.3个月）和OS（TPS≥1% vs. <1%: 18.8 vs. 9.9个月）。治疗期间CA19-9较基线最大降幅≥80%的患者，其疾病进展或死亡风险降低71%(HR=0.29)，死亡风险降低55%(HR=0.45)。

信号通路、免疫表型和免疫反应生物标志物：应答者（PR或SD≥6个月）与非应答者（SD<6个月或PD）之间存在1078个差异表达基因。应答者中高表达基因富集于Th1/Th2细胞分化等通路，低表达基因富集于抗原加工呈递通路。应答者中M0巨噬细胞比例较低，而M1和M2巨噬细胞比例有升高趋势。IL-iCAF（白细胞介素-炎症性癌症相关成纤维细胞）特征与抗肿瘤活性相关。

pSMAD2/3与CD8⁺T细胞：肿瘤细胞pSMAD2/3染色强度1+的比例较高与PFS改善相关(HR=0.87; p=0.028)。

肿瘤特异性T细胞浸润、胰腺癌亚型与肿瘤微环境：PR患者富集的基因与肿瘤特异性T细胞相关，其CD8A、CXCL13、IFNG等基因表达水平更高。PR患者更可能为非基底样亚型，SD患者主要为经典型，PD患者主要为基底样亚型。进一步分析显示，长PFS（无论PR或SD）患者富集于EGFR1信号/细胞外基质(ECM)相互作用通路。SD伴短PFS患者显示NK和髓系细胞浸润更显著。PR伴短PFS患者显示补体系统激活增强。

结论与讨论

本研究显示，SHR-1701联合AG方案一线治疗晚期PDAC具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。ORR达到32.1%，中位OS为10.3个月。安全性特征与SHR-1701单药和化疗相似，未出现非预期TRAEs。研究确定了多个潜在预测性生物标志物：基线PD-L1阳性表达（尤其是TPS≥1%）和pSMAD2/3染色强度1+与更好的临床结局相关；治疗期间CA19-9降低≥80%可作为监测工具；肿瘤特异性T细胞浸润和胰腺癌亚型（经典型 vs 基底样）与治疗反应相关；肿瘤微环境内的相互作用（如ECM相互作用、NK/髓系细胞浸润、补体激活）影响疾病进展。这些发现为SHR-1701的作用机制提供了临床证据，并有助于筛选最可能从该联合治疗中获益的患者人群。尽管这是单臂探索性研究，但其结果支持在未来大规模临床试验中进一步验证这种靶向PD-L1和TGF-β双通路联合化疗的策略在晚期PDAC治疗中的应用价值。