GABAA受体亚基基因外周周期性表达与月经周期情感变化：一项维度化、跨诊断研究

《Translational Psychiatry》：Peripheral cyclical expression of GABA-A receptor subunit genes and menstrual cycle affective change: a dimensional, transdiagnostic study

本研究针对月经周期情感变化（MCAC）神经生物学机制不明的难题，首次在跨诊断人群中纵向检测外周血GABAA受体δ（GABRD）、γ2（GABRG2）和α5（GABRA5）亚基基因表达动态。发现GABRG2表达在黄体中期下降，且亚基表达水平及围月经期变化幅度（AUCi）与焦虑、易怒和自杀意念的周期性轨迹显著相关。结果表明GABA能可塑性稳态失衡可能是MCAC的潜在相关机制，为开发生物标志物和靶向干预提供新方向。

　　

每个月，许多女性都会经历情绪波动，这些波动与月经周期中雌激素和孕激素的起伏息息相关。对大多数人来说，这种影响轻微甚至难以察觉，但对于一些女性，尤其是在经前期，情绪变化会变得非常剧烈，甚至达到一种被称为经前期烦躁障碍（PMDD）的严重状态，或导致原有精神症状在经期前后恶化，即围月经期加重（PME）。这些情况不仅严重影响生活质量，还与自杀风险的增加有关。尽管我们知道这些症状是由卵巢激素的正常波动“触发”的，但其背后的大脑机制，即为什么有些女性的大脑对激素变化特别敏感，至今仍是一个未解之谜。

一个主流的科学假说将矛头指向了大脑中一种重要的“刹车”系统——γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AReceptor, GABA_AR）。这种受体像一座复杂的离子通道大门，由五个不同的“零件”（亚基）组成，例如δ、γ2和α5亚基。这些亚基的组合方式决定了受体对神经活性类固醇（Neuroactive Steroids, NAS）的敏感性，而孕激素的代谢产物之一——别孕烷醇酮（Allopregnanolone, ALLO）正是一种强效的NAS，能够增强GABA_AR的“刹车”效果。动物研究表明，激素波动会改变这些亚基的表达量，从而调整受体功能。科学家们推测，在患有MCAC的女性中，GABA_AR亚基的表达可能出现了异常——要么整体水平失调，要么其随周期的动态变化轨迹失衡——这使得她们的大脑无法恰当地应对正常的激素波动，最终导致情绪症状。

然而，这一假说在人类身上极难验证，因为我们无法直接测量活体大脑中的受体变化。发表在《Translational Psychiatry》上的这项开创性研究，巧妙地通过检测外周血中的GABA_AR亚基基因表达，首次在人类中对这一机制进行了直接探索。研究人员招募了一个包含112名参与者的独特样本，其中包括75名有自杀意念的精神科门诊患者和37名健康对照者。这种跨诊断的样本设计，旨在捕捉从无症状到严重症状的整个MCAC严重程度谱系。

为了开展这项研究，作者们运用了几个关键技术方法。首先，他们采用了前瞻性每日症状评级，参与者每天记录情绪问题，从而精确追踪症状的周期性变化。其次，研究设计是纵向的，通过尿液排卵测试确定排卵日（以黄体生成素LH激增为标志，记为LH+0），并在排卵后第7、10、14、18和22天五个精确时间点采集血样。这确保了样本能覆盖黄体中期、围月经期和卵泡中期等关键激素窗口。最后，实验室分析的核心是实时定量聚合酶链式反应（RT-PCR）技术，用于测量从血液中提取的RNA中GABRD、GABRG2和GABRA5这三个目标基因的表达水平，并以β-肌动蛋白（β-actin）为参考基因进行标准化。此外，研究人员还计算了两个关键的基因表达指标：个人平均表达水平（person-mean，反映个体间基线差异）和围月经期变化面积（AUCi，反映个体内表达随时间变化的幅度和方向），并将这些指标与情绪症状的周期轨迹进行统计学关联分析。

GABA_AR亚基基因表达在整个月经周期中的变化

研究发现，GABA_AR亚基的表达在个体内部（不同时间点）的差异远大于个体之间的差异，表明其确实受到周期的动态调节。具体而言，GABRG2（编码γ2亚基）的表达在黄体中期（LH+7）显著低于围月经期（LH+14），这与许多临床前研究中发现的孕激素（P4）和ALLO导致γ2亚基下调的结果一致，可能是一种减少受体对ALLO镇静效应敏感性的适应性机制。而GABRD（δ亚基）和GABRA5（α5亚基）的表达虽未显示出显著的固定周期相位差异，但模型拟合显示，它们在黄体期和卵泡期的时间轨迹存在显著的个体差异，意味着不同的人有不同的表达变化模式。

GABRG2表达作为周期性症状轨迹的调节因子

GABRG2的表达与症状的关联最为广泛和一致。分析表明，个体围月经期GABRG2表达的变化幅度（AUCi）显著调节了焦虑和易怒的周期轨迹。那些在围月经期GABRG2表达大幅增加（AUCi最高20%）的参与者，表现出典型的经前期焦虑和易怒加剧模式，症状在黄体期上升，经前达到峰值，并在月经开始后迅速缓解。相反，那些GABRG2表达大幅减少（AUCi最低20%）的参与者，则显示出一种更复杂的双峰模式，焦虑在围月经期和接近排卵时出现两个高峰。此外，较高的平均GABRG2表达水平与更明显的围月经期自杀意念（SI）加剧相关，自杀意念在黄体中期迅速出现，在月经开始时达到峰值。

GABRA5表达作为周期性症状轨迹的调节因子

GABRA5（α5亚基）的表达主要与焦虑和自杀意念的周期性变化相关。拥有较高平均GABRA5表达水平的参与者，其焦虑轨迹呈现出与孕激素曲线相似的黄体期升高模式。而拥有中等表达水平的人，焦虑轨迹则相反，在黄体期保持低稳，在月经期间开始上升并持续至卵泡期。同时，围月经期GABRA5表达的变化（AUCi）显著调节了自杀意念的轨迹：表达大幅增加者，自杀意念在黄体期上升，月经后迅速下降；而表达稳定或大幅减少者，则表现为围月经期自杀意念增加并持续至卵泡期。

GABRD表达作为周期性症状轨迹的调节因子

GABRD（δ亚基）与症状的关联相对较弱，但其围月经期变化（AUCi）对自杀意念轨迹的调节作用显示出临界显著性（p=0.057），其模式与GABRA5非常相似。表达大幅增加或减少的个体，都表现出比表达稳定者更明显的自杀意念周期性波动。

研究的讨论部分对以上发现进行了深入解读。这项预先注册的研究首次为“GABA_AR亚基表达异常参与MCAC”这一长期假说提供了直接的人类证据。尽管外周血基因表达能否完全反映大脑中枢的变化仍需进一步验证，但本研究的结果与临床前模型高度契合，提示外周指标可能具有重要的生物标志物潜力。

一个核心的发现是，GABA_AR亚基的表达与症状的关系并非简单的“越多或越少就越差”。相反，无论是过高的整体表达水平、过大的围月经期波动（无论是增加还是减少），都与更显著的症状周期性变化相关。而中等、稳定的表达水平则似乎与较轻微的症状波动相关。这表明，MCAC的潜在机制可能不是单一方向的表达失调，而是GABA能神经可塑性的稳态稳定性丧失。当大脑无法将GABA能“刹车”系统的调整维持在稳定范围内时，正常的激素波动就容易引发情绪失控。

此外，研究结果显示出症状特异性：GABA_AR亚基的表达变化与高唤醒症状（如焦虑、易怒、自杀意念）的周期性关联更为明显，而与低唤醒特征的抑郁症状关联不显著。这支持了近期提出的“月经周期激素维度情感敏感性（DASH-MC）”框架，即对NAS的敏感性可能优先触发高唤醒症状。

综上所述，这项研究开创性地揭示了外周GABA_AR亚基基因表达作为月经周期情感变化潜在生物相关标志物的价值。它强调了GABA能系统稳态失衡，而非简单的水平异常，可能是理解激素敏感性情绪障碍的关键。未来的研究需要进一步验证这些发现，探索其因果关系，并评估这些外周指标在临床诊断和治疗开发中的应用前景，例如，针对特定GABA_AR亚基的新型药物可能为像PMDD这样的疾病提供更精准的治疗选择。