高剂量长期静脉注射免疫球蛋白治疗自身免疫性自主神经与感觉小纤维神经病变：一项回顾性开放标签对照研究

《Scientific Reports》：The effect of high-dose long-term therapy of intravenous immunoglobulins in autoimmune autonomic and sensory small fiber neuropathy: a retrospective open-label controlled study

本研究针对自身免疫性自主神经与感觉小纤维神经病变（ASFN）的治疗难题，开展了一项回顾性开放标签对照研究。研究结果表明，与常规治疗相比，长期高剂量（2 g/kg/月）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗能显著改善患者自主神经症状（SAS评分）及客观指标（QASAT总分），并促进小神经纤维再生（ENFD）。该研究为IVIG在ASFN中的长期疗效提供了有力证据，支持其作为一种有效的免疫调节治疗选择。

　　

研究背景与问题

想象一下，身体像一台精密的仪器，而自主神经系统就是这台仪器的“自动控制系统”，它悄无声息地调节着我们的心跳、血压、出汗、消化和体温。当这个系统出现故障，即发生自主神经病变时，患者会经历一系列令人困扰的症状，如站立时头晕、心悸、出汗异常、胃肠功能紊乱等。其中，自身免疫性自主神经与感觉小纤维神经病变（Autoimmune Autonomic and Sensory Small Fiber Neuropathy, ASFN）是一种特殊的类型，其特点是症状通常在感染或某些诱因后数周或数月出现，且常伴有炎症或自身免疫标志物的异常。

对于ASFN的治疗，静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulins, IVIG）是一种被寄予厚望的免疫调节疗法。然而，关于其疗效的证据却存在矛盾。一些非对照研究显示IVIG有效，但针对疼痛性小纤维神经病和体位性心动过速综合征（POTS）的随机对照试验却未能证实其益处。这种差异可能源于患者选择、IVIG剂量、治疗时长以及评估指标的不同。因此，明确高剂量、长期IVIG治疗对ASFN的长期效果，成为临床亟待解决的关键问题。

研究设计与方法

为了回答上述问题，Peter Novak及其团队在《Scientific Reports》上发表了一项回顾性开放标签对照研究。该研究纳入了107名ASFN患者，其中41名接受了高剂量（2克/公斤/月）IVIG治疗，66名作为对照组接受常规对症治疗。研究通过比较两组患者在治疗前后（平均随访约2.3年）的多种指标，评估了IVIG的疗效。

关键技术方法

本研究采用回顾性队列设计，通过单中心数据库筛选符合ASFN诊断标准的患者。核心评估手段包括：

1. 1.
   患者报告结局（PROMs）：使用自主神经症状调查（SAS）、神经病变总症状评分-6（NTSS-6）和疼痛数字评定量表（PNRS）量化主观症状。
2. 2.
   客观生理功能评估：进行全面的自主神经功能测试，包括深呼吸、Valsalva动作和倾斜台试验，并利用定量分级量表（QASAT）对结果进行综合评分。
3. 3.
   神经病理学评估：通过皮肤活检，定量分析表皮神经纤维密度（ENFD）和汗腺神经纤维密度（SGNFD），直接评估小神经纤维的损伤与再生情况。
4. 4.
   统计学分析：采用线性混合效应模型，在控制基线差异后，分析治疗与时间交互作用对结局指标的影响。

研究结果

1. 患者报告结局显著改善

IVIG治疗显著改善了患者的自主神经症状。自主神经症状调查（SAS）总分在IVIG组改善了14.39%，而在对照组则恶化了27.27%，组间差异具有高度统计学意义（p < 0.001）。此外，疼痛数字评定量表（PNRS）评分在IVIG组也显著降低（p = 0.015）。在神经病变总症状评分-6（NTSS-6）的亚项分析中，IVIG组在灼烧感频率、麻木感频率和麻木感强度方面均表现出显著改善。

2. 客观自主神经功能指标改善

尽管原始生理数据（如心率、血压）的变化不显著，但综合评估自主神经功能的QASAT总分在IVIG组显著下降（改善34.39%），而对照组仅轻微改善（2.88%），组间差异显著（p < 0.001）。具体而言，IVIG组在QASAT脑血流（CBFv）评分、自主神经衰竭评分和表皮神经纤维密度（ENFD）评分方面均优于对照组。

3. 小神经纤维再生证据

皮肤活检结果显示，IVIG组大腿近端表皮神经纤维密度（ENFD）的改善程度（96.8%）显著高于对照组（31.7%），表明IVIG治疗促进了小神经纤维的再生。

4. 安全性分析

IVIG治疗的不良反应较为常见（93%），但大多数为轻至中度。最常见的副作用是头痛（60%），仅有2名患者因无法耐受的头痛而退出治疗。

结论与讨论

本研究为高剂量、长期IVIG治疗ASFN的有效性提供了有力的回顾性证据。研究结果表明，IVIG不仅能显著改善患者的自主神经症状和疼痛，还能在客观指标上逆转自主神经功能障碍，并促进小神经纤维的再生。这一发现支持了ASFN的自身免疫病理机制，并提示IVIG可能通过免疫调节作用，为神经修复创造了有利环境。

研究的局限性在于其回顾性、开放标签的设计，可能存在选择偏倚和安慰剂效应。此外，IVIG组患者基线时炎症标志物异常的比例更高，这可能反映了病情更重的患者更倾向于选择或获批接受IVIG治疗。尽管如此，该研究为未来开展前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机试验奠定了重要基础，并支持在临床实践中，对于符合ASFN诊断标准且常规治疗无效的患者，可考虑尝试IVIG治疗。