老年患者术前低度全身性炎症与围术期神经认知障碍风险的前瞻性队列研究

《Scientific Reports》：Low-grade, systemic inflammation and the risk of perioperative neurocognitive disorders in an observational study of older adults

本研究针对老年手术患者围术期神经认知障碍（POD/POCD）的发病机制尚不明确的现状，通过前瞻性观察性队列设计，创新性地依据C反应蛋白（CRP）水平分层（CRP≥10 mg/L与CRP<10 mg/L），系统评估了术前炎症标志物（CRP、S100A12、IL-6、IL-18）与POD及POCD风险的关联。结果发现，在无临床显著炎症（CRP<10 mg/L）的老年患者中，较高的S100A12和CRP水平与POD风险增加独立相关，S100A12亦与3个月时POCD风险相关。该研究首次明确了术前低度全身性炎症是围术期神经认知障碍的独立危险因素，为术前风险分层及针对炎症的预防性干预策略提供了重要理论依据。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，接受外科手术的老年患者数量持续增长。然而，手术这把“双刃剑”在治疗疾病的同时，也带来了不容忽视的神经认知并发症风险，其中最为常见的便是术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）和术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction, POCD）。POD表现为手术后急性的注意力、意识水平等认知功能的波动性障碍，影响着超过20%的老年手术患者。POCD则指手术后持续存在的客观认知功能下降。这两种情况不仅严重损害患者的术后生活质量，延长住院时间，增加医疗负担，更被认为是远期痴呆发生的重要危险因素。因此，深入探究POCD和POD的发病机制，并寻找有效的早期预警和干预靶点，已成为老年外科学和围术期医学领域的重大挑战。

目前，学术界普遍认为手术创伤引发的神经炎症反应是导致POD和POCD的核心病理生理环节。手术应激会激活全身性炎症反应，释放大量炎症介质，这些介质可能通过多种途径影响中枢神经系统功能，例如激活小胶质细胞、破坏血脑屏障完整性等。然而，一个关键的科学问题尚未明晰：患者术前既已存在的炎症状态，是否会增加其大脑对手术打击的敏感性，从而 predispose（易感）于POD和POCD的发生？换言之，手术前的“炎症背景”是否决定了患者术后认知的“脆弱性”？

以往的研究多聚焦于术后炎症指标的变化，且往往将存在急性、临床显著炎症（如急性感染）的患者与仅存在慢性、低度、亚临床炎症的患者混为一谈。这两种炎症状态其成因和对认知的潜在影响机制可能截然不同。例如，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平≥10 mg/L通常提示存在临床显著的炎症状态（如急性感染、活动性自身免疫病或恶性肿瘤相关炎症），而CRP水平低于此阈值（尤其是介于1.0-10.0 mg/L之间）的波动，则更多地反映了由衰老、代谢异常、生活方式等因素导致的慢性低度全身性炎症（low-grade, systemic inflammation）。区分这两种情况，对于精准评估炎症对围术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, NCD）的风险至关重要。

为了解决上述问题，由Insa Feinkohl和Daniel Hadzidiakos作为共同第一作者，Tobias Pischon等人作为资深作者领导的研究团队，在《Scientific Reports》上发表了题为“Low-grade, systemic inflammation and the risk of perioperative neurocognitive disorders in an observational study of older adults”的研究论文。该研究基于一项名为“BioCog”的多中心前瞻性观察性队列，纳入了2014年至2017年间在荷兰乌得勒支和德国柏林招募的697名年龄≥65岁、计划接受择期手术（预计时长≥60分钟）的老年患者。研究团队创新性地以术前CRP=10 mg/L为界，将患者分为“存在临床显著炎症”（CRP≥10 mg/L）和“低度全身性炎症”（CRP<10 mg/L）两组，旨在分别探讨这两种不同的炎症状态与POD（术后7天内或出院前评估）和POCD（术后3个月评估）风险的关联。除了CRP，研究还检测了其他三种炎症标志物：主要由中性粒细胞和单核/巨噬细胞产生、具有警报素（alarmin）特性的S100A12（钙卫蛋白C），以及关键炎症细胞因子白介素-6（Interleukin-6, IL-6）和白介素-18（Interleukin-18, IL-18）。

关键技术方法概述

本研究的关键技术方法包括：1）多中心前瞻性队列设计：基于欧洲BioCog项目，从德国柏林和荷兰乌得勒支两个中心招募老年择期手术患者（N=697）。2）术前炎症标志物检测：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）等技术，集中检测患者术前血浆中的CRP、IL-6、IL-18和血清中的S100A12浓度。3）围术期神经认知障碍的标准化评估：POD采用DSM-5标准，结合护理谵妄筛查量表（Nu-DESC）、意识模糊评估法（CAM/CAM-ICU）及病历回顾进行每日两次筛查；POCD则通过一套包含6项年龄敏感性神经心理学测试的电池在术前和术后3个月进行评估，并依据ISPOCD标准使用可靠变化指数（Reliable Change Index）进行判定。4）统计分析方法：采用多因素Logistic回归模型，调整年龄、性别、手术部位、体重指数（BMI）、血管危险因素、麻醉时长等多种潜在混杂因素，分析炎症标志物（以连续变量、四分位数及主成分分析得到的“炎症因子”形式）与POD/POCD风险的关联。

研究结果

术前临床显著炎症（CRP≥10 mg/L）与POD/POCD风险无关

在全部697名患者中，有149名（21.4%）患者术前CRP≥10 mg/L。统计分析显示，与CRP<10 mg/L的患者相比，术前存在这种临床显著炎症状态并未显著增加患者发生POD（OR 1.23, 95% CI 0.78-1.93）或POCD（OR 1.71, 95% CI 0.82-3.56）的风险。

低度全身性炎症（CRP<10 mg/L）范围内的炎症标志物与POD风险相关

在548名CRP<10 mg/L的患者中，103名（18.8%）发生了POD。多因素调整分析发现，在低度炎症范围内，较高的S100A12和CRP水平均与POD风险增加独立相关。具体而言，S100A12浓度每升高1个标准差（SD），POD风险增加26%（模型1：OR 1.26, 95% CI 1.03-1.54）；CRP浓度每升高1个SD，POD风险增加42%（模型1：OR 1.42, 95% CI 1.15-1.76）。此外，通过主成分分析得到的复合“炎症因子”得分每升高1个SD，也与POD风险增加32%相关（模型1：OR 1.32, 95% CI 1.08-1.62）。这些关联在进一步调整血管性疾病、麻醉时长等潜在中介因素后依然稳健。然而，IL-6和IL-18的水平与POD风险未显示出显著关联。

低度全身性炎症（CRP<10 mg/L）范围内的S100A12与POCD风险相关

在392名完成3个月随访的CRP<10 mg/L患者中，37名（9.4%）出现了POCD。分析显示，较高的术前S100A12水平与POCD风险增加相关。S100A12浓度每升高1个SD，POCD风险增加40%（模型2：OR 1.40, 95% CI 1.04-1.88）。这种关联独立于POD的发生，提示S100A12可能通过不依赖于POD的途径影响远期认知功能。而CRP、IL-6、IL-18以及复合“炎症因子”在该亚组中均未显示与POCD有显著关联。

结论与意义

这项研究的重要发现在于，它首次在老年手术患者队列中，清晰地区分了术前“临床显著炎症”和“低度全身性炎症”对围术期神经认知障碍的不同影响。研究表明，术前存在的急性、临床显著的炎症状态（以CRP≥10 mg/L为标志）本身并非POD或POCD的独立危险因素。然而，在排除了临床显著炎症的患者后，那些在“低度全身性炎症”范围内具有相对较高炎症水平（特别是S100A12和CRP）的个体，发生POD的风险显著增加；同时，较高的S100A12水平也预示着3个月后发生POCD的风险更高。

这一发现具有多重重要意义。首先，它揭示了慢性低度全身性炎症可能是导致老年患者大脑对手术应激易感性增加的一个重要生物学基础。这类似于美国心脏协会（AHA）提出的CRP用于心血管风险分层的理念，本研究提示CRP等炎症标志物在低浓度范围内的变化，也可能用于评估患者的围术期神经认知风险。其次，S100A12作为一种新兴的炎症标志物，其与POD和POCD的关联提示它可能在介导神经炎症反应中扮演着特殊角色，例如通过与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）相互作用影响血脑屏障功能，其机制值得未来研究深入探索。第三，该研究为围术期神经认知障碍的预防提供了新思路。既然术前即已存在的低度炎症状态是可改变的风险因素（例如通过生活方式干预、药物等手段），那么针对性的“预康复”（Prehabilitation）策略，如在择期手术前一段时间内采取抗炎措施（如使用非甾体抗炎药、调整饮食、增加体育锻炼等），可能有助于降低高危患者的认知并发症风险。未来的随机对照试验（RCT）需要验证这一假设。

当然，本研究也存在一些局限性，例如观察性设计无法确立因果关系，部分炎症标志物（如IL-6, IL-18）的零结果可能与其在血浆中的存在形式（如与可溶性受体结合）或测量的局限性有关，POCD分析样本量相对较小可能导致统计效能不足，以及Bonferroni多重检验校正后仅CRP与POD的关联保持显著等。但无论如何，这项研究为我们理解围术期神经认知障碍的病理生理机制增添了关键证据，强调了术前患者炎症状态异质性的重要性，并指明了通过调控炎症来改善老年患者手术远期预后的潜在干预方向。