针对宫颈发育不良治疗：镜兼容注射装置递送乙基纤维素-乙醇的注射参数优化研究

《Scientific Reports》：Optimization of injections with speculum-compatible devices to deliver ethyl cellulose-ethanol into the cervix to treat cervical dysplasia

本研究针对宫颈注射治疗中药物分布控制不佳的问题，优化了两种镜兼容注射装置（单针注射器和延长注射器）递送乙基纤维素-乙醇治疗宫颈发育不良的关键参数。研究发现，猪宫颈可作为临床相关模型，延长注射器在≥10 mm深度和<2 mL注射体积下可实现最优药物分布，显著减少反流和裂隙形成，为宫颈病变的精准治疗提供了重要技术支撑。

　　

在全球范围内，宫颈发育不良（cervical dysplasia）作为宫颈癌的前驱病变，尤其在医疗资源有限的低收入和中等收入国家（LMICs），其治疗面临严峻挑战。传统的治疗方法如环形电切术（LEEP）虽有效，但需要复杂的手术设备、稳定的电力供应和专业的医疗团队，这些条件在资源匮乏地区往往难以满足。因此，开发一种简单、经济且有效的门诊治疗方法是当前宫颈疾病治疗领域的迫切需求。

在此背景下，一种创新的治疗策略——宫颈内注射乙基纤维素-乙醇（EC-ethanol）混合物——应运而生。乙基纤维素（EC）是一种生物相容性聚合物，当与乙醇混合并注射入组织后，会形成凝胶，从而在注射部位引发可控的坏死区域，达到消融病变组织的目的。然而，如何将这种治疗剂精准、高效地递送到宫颈靶点，并确保其在组织内形成理想的分布，同时最大限度地减少向非目标区域的泄漏（如反流回组织表面或沿组织裂隙扩散），是决定治疗成败的关键。这其中的核心挑战在于注射参数（如深度、体积）和注射装置的设计。

为了解决这些问题，由Taya Lee、Jenna L. Mueller等研究人员组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们聚焦于优化两种专门设计的、与窥器兼容的注射装置（单针注射器和延长注射器）的注射参数，以期实现EC-ethanol在宫颈组织内的最优分布。他们的研究不仅评估了猪宫颈作为人类宫颈替代模型的可行性，更系统性地探索了不同注射条件对药物分布的影响，为这种新型治疗策略的临床转化奠定了坚实的基础。

研究人员为开展此项研究，综合运用了多项关键技术方法。首先，他们利用流变仪对离体猪和人类宫颈组织的机械特性（储存模量G'和损耗模量G"）进行了对比分析，以验证猪宫颈作为研究模型的生物力学相关性。其次，他们设计了详细的离体实验，使用两种注射装置（单针注射器和由市售组件组装的延长注射器），在不同注射深度（6, 8, 10, 13 mm）和不同注射体积（0.5, 1, 2, 3 mL）下，将掺有造影剂碘海醇（iohexol）的6% EC-ethanol注入离体猪宫颈组织。这些离体猪宫颈组织来源于动物生物技术公司。随后，研究采用高分辨率微计算机断层扫描（microCT）技术对注射后的组织样本进行三维成像，并利用3D Slicer图像分析软件对注射剂在组织内的分布情况进行精确量化，主要评估三个关键参数： depot（主要沉积区域）体积、裂隙（crack）形成体积和反流（backflow）体积。此外，还通过简单的台架试验评估了两种注射装置本身的注射体积准确性和注射速率。研究还纳入了少量来自尸检的离体人宫颈组织进行初步对比观察。

Excised human and swine cervix tissue appear to yield similar circular EC-ethanol depots and mechanical properties

研究首先证实了猪宫颈作为人类宫颈研究模型的适用性。机械测试结果表明，猪和人类宫颈组织均表现出相似的粘弹性行为，其储存模量（G'）和损耗模量（G"）在整个测试频率范围内均无显著性差异（p > 0.05），且都是以弹性为主导（G' > G"）。

进一步的注射实验显示，在相同的注射参数（13 mm深度，1 mL体积）下，两种注射装置在人类和猪宫颈组织中形成的EC-ethanol沉积物（depot）在形状和大小上都非常相似，均呈类椭圆形。这些发现共同支持了猪宫颈组织是研究宫颈内注射的临床相关模型这一结论。

Bench testing indicates extender and single needle devices produced similar ejection volumes but different ejection rates

台架测试结果显示，两种装置在注射体积准确性上表现相当，在不同设定体积（0.5, 1, 2, 3 mL）下，最终射出的体积没有显著差异。然而，在注射速率上，延长注射器表现出显著优势，其平均注射速率（605.02 ± 136.11 mL/hr）远高于单针注射器（154.22 ± 19.10 mL/hr）。研究者将此差异归因于两种装置针头长度的不同（延长注射器针长2.54 cm，单针注射器针长8.9 cm），较长的针管会导致系统内压力积聚更高，从而降低注射速率。

Testing in swine cervices indicates injections deeper than 8 mm with volumes less than 2 mL led to less backflow and crack formation for both devices

在离体猪宫颈组织中的实验是本研究的核心。当考察注射体积的影响时，研究发现，两种装置在注射体积小于2 mL时，都能形成良好的椭圆形depot。然而，当注射体积达到或超过2 mL时，两种装置均出现depot体积比下降和反流体积增加的趋势。更重要的是，延长注射器在所有测试体积下都表现出比单针注射器更低的裂隙形成体积，尤其在1 mL和3 mL时差异显著。这表明延长注射器在控制药物沿非预期路径扩散方面更具优势。

在考察注射深度的影响时，结果明确显示，更深的注射深度（≥10 mm）能显著改善药物分布。随着插入深度从6 mm增加至13 mm，两种装置形成的depot体积均随之增大。尤为重要的是，注射深度达到或超过10 mm时，能显著减少反流现象，与6 mm深度相比，反流体积减少了约4倍。此外，在所有测试深度下，延长注射器产生的裂隙形成体积均显著低于单针注射器，特别是在13 mm深度时差异最为明显。

综上所述，本研究通过系统的实验分析得出明确结论：猪宫颈组织因其与人类宫颈组织相似的机械特性和药物分布形态，是进行宫颈内注射研究的可靠模型。在两种镜兼容注射装置中，延长注射器整体表现更优，它能产生更快的注射速率，并显著减少治疗剂在组织内的裂隙扩散。最优的注射参数被确定为注射深度≥10毫米且注射体积<2毫升，在此条件下，能在宫颈组织内形成最大的有效沉积体积，同时将反流和裂隙形成等非靶向泄漏降至最低。

这项研究的发现具有重要的转化医学意义。它不仅为EC-ethanol消融疗法治疗宫颈发育不良的临床实施提供了关键的设备选择和操作参数指导，确保治疗的有效性和安全性，而且其所建立的方法学框架（结合机械测试、离体组织模型、微CT成像和定量图像分析）可广泛应用于优化其他通过宫颈内注射递送的药物或疗法，如利多卡因局部麻醉、吲哚菁绿（ICG）前哨淋巴结绘图或瘤内疫苗注射等。基于本研究以及之前显示临床医生更偏好延长注射器的可用性研究结果，延长注射器将被用于后续的临床试验，标志着这种针对资源有限环境的创新疗法向现实应用迈出了关键一步。