儿童溃疡性结肠炎6个月随访血清细胞因子炎症谱动态变化及其临床预测价值研究

《Scientific Reports》：Serum cytokine inflammatory profile in children with ulcerative colitis during 6-month follow-up

本研究针对儿童溃疡性结肠炎(UC)缺乏有效预后标志物的临床难题，通过6个月前瞻性随访，系统分析了33例患儿血清27种细胞因子动态变化。研究发现IL-8、IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在疾病活动期显著升高，其中基线IL-17>14.42 pg/mL和Eotaxin>166.28 pg/mL对6个月临床缓解(PUCAI<10)具有预测价值(AUC>0.8)，为儿童UC的个体化治疗提供了新的血清学生物标志物。

　　

在儿童消化系统疾病中，溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)是一种令人困扰的慢性炎症性肠病。与成人患者相比，儿童UC往往表现为更广泛的结肠受累（全结肠炎比例更高），需要更频繁地使用全身性糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂治疗。尽管按照指南使用药物治疗，但无论是常规治疗还是生物治疗，都观察到治疗失败的情况。因此，个体化治疗成为当前的研究热点，寻找能够在诊断时或疾病加重时预测治疗反应和疾病进程的生物标志物显得尤为重要。

细胞因子网络异常被认为是UC发病机制中的重要环节。促炎和抗炎分子之间的失衡被证明会影响炎症的持续存在，导致疾病迁延不愈和组织破坏。然而，关于儿童UC患者长期随访中血清细胞因子动态变化的研究却十分缺乏。此前的研究多集中在单时间点评估或非一线治疗方案的效果观察，缺乏对标准治疗后血清细胞因子变化及其预测价值的系统研究。

为了解决这一知识空白，波兰比亚韦斯托克医科大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。研究人员开展了一项为期6个月的前瞻性研究，旨在评估儿童UC患者在诊断/加重时(T₀)、治疗后3个月(T₁)和6个月(T₂)的血清细胞因子谱变化，并探讨这些细胞因子在预测疾病进程和治疗需求方面的潜在价值。

研究团队采用了多种关键技术方法：研究纳入了33名UC患儿（其中25名为新诊断）和29名健康对照，通过多重酶联免疫吸附测定(Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay)同时检测27种血清细胞因子浓度，使用儿科溃疡性结肠炎活动指数(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI)评估临床疾病活动度，通过粪便钙卫蛋白(Fecal Calprotectin, fCal)水平评估黏膜炎症状态，并采用受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic, ROC)曲线分析和逻辑回归模型评估生物标志物的预测价值。

1. 研究组特征

研究纳入了33名UC患儿，其中25名(75.76%)为新诊断患者，8名(24.24%)为疾病加重期患者。根据巴黎分类，全结肠炎(E4)是最常见的病变范围(36.36%)。54.5%的患者根据梅奥内镜评分评估存在严重内镜病变。

2. 基线时(T₀)血清炎症谱评估

在基线时，研究组和健康对照相比，IL-8、IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)和粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)水平显著更高。PUCAI与IL-8、IL-17和干扰素γ(Interferon-γ, IFN-γ)呈正相关。按疾病严重程度分组后，IL-8和IL-17水平在不同严重程度组间存在显著差异。

3. 3个月(T₁)和6个月(T₂)后血清炎症谱水平变化

在T₁时，研究组与对照组相比，粪便钙卫蛋白、IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子和成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor, FGF)水平显著更高；而在T₂时，只有粪便钙卫蛋白能显著区分两组。在6个月随访期间，整个研究组和新诊断UC组的IL-8、IL-17、巨噬细胞炎症蛋白1α(Macrophage Inflammatory Protein 1α, MIP-1α)、巨噬细胞炎症蛋白1β(MIP-1β)以及粪便钙卫蛋白和PUCAI均发生显著变化。

4. 基于T₂时PUCAI评分评估细胞因子

根据6个月时的临床活动度将患者分层后发现，在6个月时达到临床缓解(PUCAI<10分)的患者组中，基线时IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子、成纤维细胞生长因子和巨噬细胞炎症蛋白1α水平显著高于疾病持续活动(PUCAI≥10分)的患者。ROC分析显示，基线嗜酸细胞活化趋化因子(临界值166.28 pg/mL)对预测6个月临床缓解具有最佳判别能力(AUC=0.817)。单因素回归分析显示，基线IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子和成纤维细胞生长因子水平与6个月时达到临床缓解显著相关。

5. 基于T₂时粪便钙卫蛋白水平评估细胞因子

根据6个月时粪便钙卫蛋白水平将患者分层后发现，两组患者在基线时的细胞因子水平无显著差异。但在达到粪便钙卫蛋白定义缓解(<250μg/g)的患者组中，IL-4、IL-8、IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子、成纤维细胞生长因子和巨噬细胞炎症蛋白1α水平在研究期间显著下降。

6. 细胞因子在预测治疗强化需求中的有用性分析

在仅纳入新诊断患者分析治疗强化预测价值时发现，仅需5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylic Acid, 5-ASA)单药治疗的患者基线IL-6、IL-8、IL-17和肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)水平以及PUCAI评分显著低于需要强化治疗的患者。ROC分析显示，基线IL-8(临界值20.20 pg/mL)对区分儿童是否需要强化治疗具有最佳预测价值(AUC=0.801)。单因素逻辑回归分析显示，较低的基线IL-17水平和PUCAI评分与5-ASA单药治疗显著相关。

研究的讨论部分强调，这是首项在儿童UC患者中调查6个月观察期间血清细胞因子谱的研究。研究发现特定的血清细胞因子在儿童UC治疗过程中呈现动态变化，并与既定的疾病活动度标志物相关。特别值得注意的是，某些促炎细胞因子（如IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子、成纤维细胞生长因子）的较高基线浓度与临床缓解可能性增加相关，这可能反映了治疗反应动态——诊断时炎症更活跃的患者在有效治疗下可能表现出细胞因子水平的更大相对降低。

然而，研究人员也谨慎指出，治疗干预是根据疾病严重程度个体化实施的，这是一个重要的混杂因素。病情更重的患者接受了强化治疗，而病情较轻的患者仅使用5-ASA。因此，无法确定基线细胞因子水平反映的是内在疾病预后还是对特定治疗的反应。这些探索性发现需要在采用标准化治疗方案的前瞻性研究中得到验证。

该研究的结论表明，在儿童UC中，可靠的、非侵入性的生物标志物对于识别有疾病活动风险、可能需要强化治疗的患者至关重要。研究发现特定的血清细胞因子在儿科UC治疗过程中表现出动态变化，并与既定的疾病活动度标志物相关。探索性分析提示基线细胞因子水平与临床结局之间存在潜在关联；然而，这些观察结果需要在采用标准化治疗方案的前瞻性研究中验证，然后才能应用于临床实践。

这项研究的重要意义在于为儿童溃疡性结肠炎的精准医疗提供了新的思路。通过识别具有预测价值的血清细胞因子，未来可能实现更早期的干预策略调整，优化治疗结局，减少不必要的药物暴露和医疗成本。然而，研究人员也强调，由于治疗方案个体化差异的混杂效应，目前的结果应视为探索性和假设生成性的，需要更大规模、治疗标准化的研究来验证这些关联，然后才能转化为临床实践。