2型糖尿病新型临床亚型的基因异质性：TCF7L2、KCNQ1和CDKAL1变异在泰国人群中的簇特异性关联分析

《Scientific Reports》：Cluster-specific genetic associations of CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B, HHEX, KCNQ1, MTNR1B, PAX4, SLC30A8, TCF7L2, and UBE2E2 variants in new onset type 2 diabetes

本研究针对2型糖尿病(T2D)高度异质性、传统分类指导治疗不足的问题，研究人员聚焦泰国人群，基于SIDD、MOD、MARD、MSD四种临床亚型，对CDKAL1、CDKN2A/B、HHEX、KCNQ1、MTNR1B、PAX4、SLC30A8、TCF7L2、UBE2E2等10个T2D相关基因的678个SNPs进行基因分型。结果发现TCF7L2 rs61875103(G等位基因, OR=9.877)与MOD亚型强相关，KCNQ1和CDKAL1变异则分别与MSD和SIDD亚型显著关联，揭示了T2D不同病理生理亚型背后的遗传基础差异，为针对特定亚型的精准治疗策略提供了重要依据。

　　

在我们与糖尿病的漫长斗争中，2型糖尿病（T2D）一直以其复杂的“面孔”让医生和研究者感到挑战。它并非一种单一的疾病，而是由多种因素导致、临床表现各异的代谢紊乱综合征。传统的诊断和分类方法往往“一视同仁”，可能掩盖了不同患者背后截然不同的病因。近年来，一种基于临床特征的亚型分类方法为理解T2D的异质性带来了曙光，通过将患者划分为严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）、轻度年龄相关糖尿病（MARD）和代谢综合征相关糖尿病（MSD）等亚型，能够更精确地预测疾病进展和并发症风险。然而，驱动这些不同临床亚型的内在遗传因素，尤其是在遗传背景多样的东南亚人群中，仍是一个亟待探索的黑箱。

为了解决这一科学问题，由Nattachet Plengvidhya和Watip Tangjittipokin等研究人员组成的团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们假设，那些已经被全球广泛研究证实与T2D风险相关的基因，其变异可能在上述不同临床亚型中扮演着不同的角色。为了验证这一假说，他们将目光投向了泰国人群，开展了一项旨在探索T2D相关基因变异与特定临床亚型之间关联的研究。

研究人员招募了471名新诊断的泰国T2D患者，并根据严格的临床参数（包括发病年龄、BMI、HbA1c_c、胰岛素抵抗和β细胞功能）将其划分为四个亚型：SIDD（89人）、MSD（53人）、MOD（118人）和MARD（211人）。MARD亚型患者年龄最大，血糖控制相对最好；MOD亚型患者最年轻且肥胖程度最高；SIDD亚型患者血糖控制最差但BMI最低；而MSD亚型则表现出典型的代谢综合征特征，如极高的甘油三酯水平。这些显著的临床差异证实了亚型划分在泰国人群中的有效性，为后续遗传分析奠定了坚实基础。

关键技术方法

本研究的关键技术方法包括：1. 研究对象为471名泰国新发T2D患者队列；2. 使用Axiom Precision Medicine Diversity Array Kit (PDMRAv2) 基因芯片对来自10个T2D相关基因（CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B, HHEX, KCNQ1, MTNR1B, PAX4, SLC30A8, TCF7L2, UBE2E2）的678个单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型；3. 进行哈迪-温伯格平衡（HWE）过滤和质量控制；4. 采用卡方检验/费舍尔精确检验比较基因型频率，并使用以MARD为参照组、经过年龄校正的多项式逻辑回归分析SNP与亚型之间的关联。

临床特征验证亚型划分

如表1所示，研究首先详细比较了各亚型间的临床特征。结果显示，四个亚型在年龄、BMI、HbA1c、估算肾小球滤过率（eGFR）和治疗方案上均存在显著差异。例如，SIDD亚型患者具有最高的HbA1c（中位数10.0%）和最低的BMI（中位数24.77 kg/m²），并且接受胰岛素（22.5%）和磺脲类药物（60.7%）治疗的比例最高。相反，MARD亚型患者年龄最大（中位数61.47岁），HbA1c最低（中位数6.6%），且仅通过饮食控制的比例最高（28.4%）。MOD亚型患者最年轻（中位数43.5岁），BMI最高（中位数31.69 kg/m²）。MSD亚型则表现出极其突出的高甘油三酯血症（中位数286.5 mg/dL）。这些差异与各亚型定义的病理生理特征高度吻合，证明了该分类体系在泰国人群中的适用性。

SNP频率与亚型关联性分析

在初始分析的678个SNP中，有376个通过了质量控制和HWE过滤。其中，19个SNP的基因型频率在四个亚型间显示出显著差异（p < 0.05）。进一步的多项式逻辑回归分析（以MARD亚型为参照）发现，有8个SNP与特定的T2D亚型存在显著关联，这些SNP主要位于TCF7L2、KCNQ1和CDKAL1基因。

• •
  TCF7L2基因关联MOD亚型：研究发现，TCF7L2基因的rs61875103位点的G等位基因与MOD亚型存在强关联。携带GG基因型的个体归属于MOD亚型的风险是MARD亚型的10.383倍（OR=10.383）。这表明，即使在以肥胖为主要特征的MOD亚型中，由TCF7L2变异所介导的β细胞功能障碍也起着重要作用。
• •
  KCNQ1基因显示多效性关联：KCNQ1基因的多个SNP显示出与不同亚型的关联。rs2283220位点的AA和AG基因型以及rs2074197位点的CC基因型与SIDD亚型呈负相关（OR值分别为0.196, 0.207, 0.265），表明这些基因型对SIDD有保护作用。而rs2283220的AG基因型和rs2074197的CC基因型也与MOD亚型风险降低相关。尤为突出的是，rs163165位点的TC基因型与MSD亚型风险急剧增加相关（OR=27.687）。等位基因分析进一步证实，rs2074197的C等位基因对SIDD、MSD和MOD亚型均显示出保护效应。
• •
  CDKAL1基因特异性关联SIDD亚型：CDKAL1基因的三个SNP（rs4710943, rs9368248, rs6456379）的纯合野生型（如rs4710943的CC）和杂合型（CT）均与SIDD亚型风险降低显著相关（OR值在0.197-0.275之间）。这表明CDKAL1的遗传变异主要影响胰岛素缺乏病理机制，与SIDD亚型的特征高度一致。

等位基因水平分析确认关键发现

在等位基因水平的分析（表4）巩固了上述发现。例如，TCF7L2 rs61875103的G等位基因与MOD亚型的关联OR值为9.877。KCNQ1 rs163165的T等位基因在MSD亚型中的频率极高，其OR值达到26.063。CDKAL1基因三个SNP的主要等位基因（C allele for rs4710943, A allele for rs9368248, C allele for rs6456379）均显示出对SIDD亚型的保护作用（OR值约为0.53-0.54）。

结论与意义

这项研究成功地揭示了在泰国T2D人群中，特定遗传变异与不同临床亚型之间存在显著关联。其主要结论在于：TCF7L2、KCNQ1和CDKAL1这三个关键基因的变异在T2D的异质性中扮演着簇特异性的角色。TCF7L2 rs61875103主要富集于MOD亚型，强调了β细胞功能障碍在肥胖相关糖尿病中的重要性；KCNQ1的变异则表现出多效性，与SIDD、MOD和MSD亚型均有关联，提示该基因在胰岛素分泌和胰岛素抵抗通路中的广泛作用；而CDKAL1的变异则特异性地与胰岛素分泌功能严重受损的SIDD亚型相关。

这项研究的深刻意义在于，它将T2D的临床表型与深层遗传架构联系起来，为在泰国乃至更广泛的东南亚人群中推行精准糖尿病医学提供了坚实的遗传学证据。研究结果表明，未来对T2D患者的评估和管理，可以考虑整合遗传信息，从而更早地识别出具有特定病理生理特征（如高胰岛素缺乏风险或高代谢综合征风险）的亚群，并为之制定更具针对性的预防和治疗策略。例如，对于携带高风险基因变异的SIDD亚型患者，可能需要更早、更积极地保护β细胞功能。研究人员在讨论中也展望，未来需要在更大规模、多中心的前瞻性队列中，对TCF7L2、KCNQ1和CDKAL1等基因的所有变异进行更全面的基因分型，并观察其与长期疾病结局和治疗反应的关系，从而最终实现基于遗传背景的个体化T2D管理。