Sigma1R通过IRE1α/XBP1通路调控线粒体能量代谢改善心房颤动心肌细胞损伤

《Scientific Reports》：Sigma1R restores mitochondrial energy metabolism via the IRE1α/XBP1 pathway

本研究针对心房颤动(AF)中线粒体能量代谢紊乱这一关键病理环节，发现Sigma1R通过抑制IRE1α/XBP1通路，有效改善心房肌细胞线粒体功能、钙稳态及内质网-线粒体接触(MAM)结构，为AF治疗提供了新靶点。研究人员通过体外AF模型证实Sigma1R过表达可提升细胞活力55%，降低凋亡率55%，恢复ATP水平至对照组84%，显著改善线粒体膜电位(ΔΨm)和氧化应激，其保护作用依赖于对IRE1α/XBP1通路的调控。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床上最常见的心律失常之一，正随着人口老龄化进程加剧而成为全球性的健康挑战。这种以心房快速无序电活动为特征的心律失常，不仅显著增加中风和心力衰竭风险，更与患者生活质量的严重下降密切相关。尽管目前存在心律控制、抗凝治疗等多种手段，但其长期疗效有限且伴随出血风险，迫使科研人员不断探寻新的治疗靶点。

近年来，研究者将目光聚焦于心房肌细胞能量代谢的核心场所——线粒体。在AF发生发展过程中，心房肌细胞面临持续快速电刺激，导致能量需求激增，引发线粒体功能紊乱，包括ATP生成不足、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过度产生、钙离子（Ca²⁺）稳态失衡等，形成恶性循环，最终促进心房结构重构和电重构。然而，这一复杂病理过程的具体调控机制尚未完全阐明。

在这一背景下，Sigma1受体（Sigma1R）——一种定位于内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）与线粒体接触区域（Mitochondria-Associated Membranes, MAMs）的分子伴侣蛋白——引起了研究人员的注意。已有研究表明Sigma1R在心血管保护中发挥重要作用，但其在AF中线粒体能量代谢调控中的具体角色及分子机制仍有待深入探索。为此，严伟等人发表在《Scientific Reports》上的研究，系统揭示了Sigma1R通过IRE1α/XBP1通路改善AF中线粒体能量代谢的重要机制。

研究团队主要运用了细胞培养与电刺激模型、基因过表达与敲低技术、蛋白质免疫印迹（Western Blot）、荧光原位杂交（FISH）、流式细胞术、线粒体功能检测（包括膜电位、ROS、ATP含量测定）、钙成像以及透射电子显微镜等多种技术方法，以HL-1小鼠心房肌细胞为研究对象，建立了快速起搏（5 Hz，24小时）的AF体外模型。

Sigma1R过表达减轻快速起搏诱导的细胞损伤

研究人员首先通过不同频率电刺激筛选，确定5 Hz刺激24小时可成功建立AF模型，表现为L型钙通道表达下调、细胞活力下降和凋亡率显著升高（达32.16%）。值得注意的是，AF模型中Sigma1R表达明显降低。通过慢病毒载体过表达Sigma1R后，细胞凋亡率降低55%，活力在各时间点均显著改善，表明Sigma1R对快速起搏引起的心房肌细胞损伤具有保护作用。

Sigma1R过表达改善线粒体结构和生物能学功能

透射电镜观察显示，AF导致线粒体肿胀、嵴结构破坏，而Sigma1R过表达则能维持线粒体正常形态。功能上，Sigma1R过表达使ATP水平从AF组的16.60 nM恢复至22.34 nM，接近对照组水平；线粒体ROS降低55%，线粒体膜电位（ΔΨm）提升约175%，表明Sigma1R能有效改善线粒体生物能量生成，减轻氧化应激。

Sigma1R通过恢复正常MAM结构恢复内质网-线粒体钙转运

电镜分析进一步揭示AF导致MAM结构异常延长，伴随细胞内钙超载（[Ca²⁺]i从98 nM升至218 nM）。Sigma1R过表达显著减轻这种病理改变，使胞质钙浓度降至134 nM，并降低线粒体钙水平。使用IP3R拮抗剂2-APB可模拟Sigma1R的效应，提示Sigma1R可能通过调控MAM处钙转运复合物来维持钙稳态。

Sigma1R通过抑制IRE1α/XBP1信号轴减轻MAM锚定

FISH显示Sigma1R与IRE1α存在共定位。Western Blot结果表明AF显著激活IRE1α/XBP1通路，而Sigma1R过表达可抑制IRE1α、磷酸化IRE1α（pIRE1α）和XBP1s的表达。同时，Sigma1R下调MAM锚定蛋白（Grp75、IP3R、VDAC1）的表达，IRE1α敲低产生类似效应，提示Sigma1R通过抑制IRE1α/XBP1通路来正常化MAM结构。

Sigma1R通过抑制IRE1α保持线粒体结构和生物能学功能

为明确Sigma1R保护作用是否依赖IRE1α，研究人员在Sigma1R过表达基础上再加IRE1α过表达。结果显示IRE1α过表达逆转了Sigma1R对线粒体膜电位、ROS、超微结构及MAM锚定蛋白的改善作用，证明IRE1α是Sigma1R下游的关键效应分子。

Sigma1R通过IRE1α/XBP1通路调控内质网-线粒体钙流

机制上，Sigma1R与IRE1α存在相互调控关系：Sigma1R过表达下调IRE1α/pIRE1α，而IRE1α过表达则降低Sigma1R水平。功能上，IRE1α过表达取消了Sigma1R对细胞活力、凋亡、ATP生成及钙稳态的保护作用，进一步确认IRE1α/XBP1通路是Sigma1R发挥保护效应的核心机制。

综合讨论与结论，本研究系统阐明了Sigma1R在AF中的保护作用机制：快速起搏导致Sigma1R表达下降，解除对IRE1α/XBP1通路的抑制，进而引起MAM结构异常、钙转运失调和线粒体功能障碍；而过表达Sigma1R可通过抑制IRE1α/XBP1通路，正常化MAM结构和功能，改善线粒体能量代谢和钙稳态，最终减轻心房肌细胞损伤。这一发现不仅深化了对AF代谢重构机制的理解，更重要的是将Sigma1R-IRE1α/XBP1轴确立为AF干预的潜在新靶点，为开发针对代谢-电重构双重机制的治疗策略提供了理论依据。尽管研究基于细胞模型，且未检测钙瞬变等电生理指标，但其对MAM钙信号和线粒体功能的深入揭示，为后续动物实验和临床转化研究奠定了坚实基础。