基因组尺度空间转录组揭示霍奇金淋巴瘤微环境中IL13介导的肿瘤细胞生存新机制

《Nature Communications》：Genome-scale spatial mapping of the Hodgkin lymphoma microenvironment identifies tumor cell survival factors

《自然·通讯》最新研究推荐：为解决霍奇金淋巴瘤中罕见HRS细胞如何依赖微环境生存的关键问题，研究人员通过单核/空间转录组技术绘制了cHL微细胞图谱，发现IL13-IL4R/IL13RA1-STAT6信号轴是HRS细胞生存的关键依赖，为FDA已批准的IL13靶向疗法治疗淋巴瘤提供直接理论依据。

　　

在肿瘤研究领域，霍奇金淋巴瘤（cHL）始终是一个特殊的谜题。这种淋巴瘤的肿瘤细胞——霍奇金-里德-斯特恩伯格（HRS）细胞仅占肿瘤组织的1-5%，却能在大量免疫细胞和基质细胞构成的复杂微环境中存活增殖。更令人困惑的是，HRS细胞在体外极难培养，暗示其生存高度依赖微环境提供的信号。然而，由于技术限制，科学家们一直难以全面解析这种特殊的细胞生态系统，特别是各种细胞在空间上是如何组织并相互作用的。

近日，《自然·通讯》发表了一项突破性研究，研究人员通过基因组尺度的空间转录组分析，结合单细胞测序技术，首次在单细胞水平和空间维度上系统绘制了霍奇金淋巴瘤的微环境图谱，不仅揭示了HRS细胞周围的特化生态位结构，还鉴定出IL13信号通路是维持HRS细胞生存的关键因素，为临床转化提供了新的靶点。

研究团队整合了多种前沿技术方法，包括单核RNA测序（snRNA-seq）对12例新诊断cHL患者和7例反应性淋巴结样本进行分析，Slide-seqV2、10x Genomics Visium和CosMx空间分子成像平台进行高分辨率空间转录组分析，以及CRISPR/Cas9基因敲除、抗体阻断实验等功能验证手段。

转录组程序与HRS细胞的拓扑结构

研究人员首先通过单核RNA测序获得了30.8万个高质量核转录组数据，并通过拷贝数变异（CNV）推断准确鉴定了稀有的HRS细胞。空间转录组分析显示HRS细胞在组织中呈簇状聚集分布，而非随机分散，提示可能存在促进HRS细胞间相互作用的生态位。

cHL免疫微环境的定义

对免疫细胞和基质细胞的深入分析鉴定出23种免疫细胞类型和8种基质细胞类型。与反应性淋巴结相比，cHL中活化和分化的T细胞亚群（包括调节性T细胞、活化/增殖CD4⁺T细胞、耗竭CD8⁺T细胞）以及单核/巨噬细胞显著扩增，而未分化的初始T细胞减少。值得注意的是，髓系细胞中IL4/IL13刺激基因的表达上调，提示该信号通路在肿瘤微环境中活跃。

HRS细胞生态位中的配体-受体相互作用鉴定

空间分析揭示HRS细胞周围存在特化的微环境生态位，CD4⁺T细胞、滤泡树突状细胞和单核/巨噬细胞显著富集，而浆细胞等则被排除在外。通过空间感知的配体-受体分析，研究人员系统鉴定了可能支持HRS细胞存活的相互作用网络。

候选生长因子相互作用的实验验证

功能实验证实，在36种测试的候选配体中，20种能显著促进HRS细胞系生长，其中CD40配体（CD40LG）和IL13效果最为显著。进一步通过癌症依赖图谱（DepMap）分析发现，IL13受体组分IL4R和IL13RA1以及下游信号分子STAT6是HRS细胞的特异性生存依赖基因。CRISPR/Cas9敲除这些基因可诱导HRS细胞凋亡。

IL13信号阻断的转化医学价值

研究人员测试了三种FDA批准用于特应性皮炎的IL13信号阻断抗体（杜普利尤单抗、曲罗芦单抗和勒博利珠单抗），发现在临床可达到的浓度下，这些抗体均能有效抑制HRS细胞生长并诱导凋亡，为将这些已上市药物重新用于霍奇金淋巴瘤治疗提供了实验依据。

研究结论强调，霍奇金淋巴瘤微环境是一个高度组织化的生态系统，其中IL13信号通路是维持HRS细胞生存的关键节点。这一发现不仅深化了对霍奇金淋巴瘤生物学特征的理解，更重要的是为临床治疗提供了新策略。由于相关靶向药物已获FDA批准用于其他疾病，这项研究为快速推进IL13靶向疗法在霍奇金淋巴瘤中的临床试验奠定了坚实基础，展示了基础研究向临床转化的高效路径。

研究采用的综合空间多组学方法也为系统性发现肿瘤微环境依赖性靶点提供了可推广的研究范式，有望应用于其他基质丰富的肿瘤类型。