湿疹患者健康风险全景图：基于英国初级保健与医院数据的全疾病谱关联分析

《Nature Communications》：Mapping risks of health conditions in people with atopic eczema in English primary care and hospital data

本研究针对特应性湿疹（AE）与多种健康结局的关联尚不明确、缺乏系统性筛查依据的现状，利用英国临床实践研究数据链（CPRD）与医院事件统计（HES）数据，对超过300万湿疹患者与1400万匹配对照进行了长达25年的随访。研究系统评估了湿疹与2058种ICD-10编码、1593种表型编码（phecode）及201种全球疾病负担（GBD）编码的关联。结果显示，湿疹患者除已知的过敏性疾病和感染外，克罗恩病（HR 1.70）和眼部疾病（如角膜炎，HR 1.71）的风险显著增加。该研究为临床实践中并发症的优先筛查与多学科转诊提供了全面的循证依据。

　　

研究背景：湿疹不仅仅是皮肤问题

特应性湿疹（Atopic Eczema, AE）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响着全球数亿人的生活质量。长期以来，临床医生和研究者都认识到，湿疹患者不仅皮肤瘙痒难耐，还常常伴随着哮喘、过敏性鼻炎等其他“特应性”疾病。然而，对于湿疹是否与更广泛的非特应性疾病（如心血管疾病、自身免疫病、精神疾病等）存在关联，科学界一直缺乏清晰、全面的认识。

这种认知的空白带来了临床实践的困境。医生在为湿疹患者制定长期管理方案时，除了关注皮肤本身，是否还需要警惕其他器官系统的潜在风险？如果需要，又该优先关注哪些疾病？目前，国际上并没有一个公认的、基于大规模循证医学证据的筛查或预防指南。这主要是因为，以往的研究大多局限于少数几个预设的疾病结局，缺乏对整个疾病谱的系统性探索。

此外，以往基于初级保健（Primary Care）数据的研究可能存在“确定偏倚”（Ascertainment Bias）。简单来说，湿疹患者因为皮肤瘙痒等问题，可能会比没有湿疹的人更频繁地去看医生。这种更频繁的就诊行为，可能导致他们在初级保健记录中被诊断出更多其他疾病，但这并不一定代表他们患这些病的真实风险更高，而可能只是因为被“发现”的机会更多了。

为了解决这些难题，来自伦敦卫生与热带医学院（London School of Hygiene & Tropical Medicine）的Julian Matthewman等研究者开展了一项雄心勃勃的研究。他们利用英国庞大的电子健康记录（Electronic Health Records, EHR）数据库，将初级保健数据与医院住院数据（Hospital Episode Statistics, HES）进行链接，旨在绘制一幅关于湿疹患者全疾病谱健康风险的“全景地图”。这项研究于2025年发表在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上。

关键技术方法

为了回答上述问题，研究人员构建了一个大规模、基于人群的回顾性队列。研究数据来源于英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink, CPRD）Aurum数据库，并链接了1997年4月1日至2023年3月31日期间的医院事件统计（HES）入院患者护理（Admitted Patient Care, APC）数据，共涉及近3600万人的记录。

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  研究人群与队列构建：研究团队首先在初级保健数据中识别出超过350万符合湿疹定义的患者（至少1次湿疹诊断记录，且至少2次湿疹治疗处方记录）。随后，他们将这些患者与最多5名无湿疹记录的个体进行匹配，匹配因素包括年龄、性别、全科诊所和日历时间，最终构建了包含约1700万人的总队列。为了深入分析，研究还构建了多个亚组队列，包括全年龄队列、18岁前发病队列（<18岁）、18岁及以上成人队列（18+）以及40岁及以上成人队列（40+）。
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  暴露与结局定义：暴露定义为在初级保健数据中满足上述湿疹诊断标准。结局定义为在HES住院记录中（包括主要诊断、次要诊断或既往史）首次记录的任何疾病。为了系统性地评估风险，研究采用了三种疾病分类系统：国际疾病分类第10版（ICD-10）三级编码（共2058种）、表型编码（Phecodes，共1593种）以及全球疾病负担（GBD）编码（共201种）。
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  统计分析：研究采用Cox比例风险回归模型，按匹配集进行分层，计算湿疹与每种疾病结局的关联风险比（Hazard Ratio, HR）及其99%置信区间（99% CI）。分析同时提供了粗风险比（仅通过匹配调整年龄、性别、诊所和时间）和合并症调整后的风险比（额外调整了71种初级保健记录的合并症）。此外，研究还计算了超额率（Rate Difference, RD），以评估绝对风险的增加。

研究结果

1. 描述性统计与多重检验

研究最终纳入了3,513,875名湿疹患者，并与14,666,249名匹配对照进行了比较。中位随访时间为5.5年。在针对2058种ICD-10编码的关联分析中，44%的关联在Bonferroni校正后具有统计学意义。在调整了基线合并症后，这一比例降至36%，而在排除了“非咨询者”（即基线前一年内无任何就诊记录的人）后，这一比例进一步降至21%，表明部分关联可能受到健康寻求行为差异的影响。

2. 超额疾病负担的分布

在湿疹患者中，记录到的结局超额率最高的是R章（临床体征和症状）和Z章（健康状况）。在排除了皮肤疾病（L章）、先天性异常（Q章）以及症状和体征（R-Z章）后，J章（呼吸系统疾病）和A-B章（感染性疾病）在<18岁队列中占据了总超额负担的一半以上。在全年龄队列中，疾病负担则更均匀地分布在各个章节。

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  全年龄队列中超额率最高的疾病：J45哮喘（4.41/1000人年）、I10原发性高血压（2.05/1000人年）、F32抑郁发作（1.05/1000人年）和J18未特指病原体肺炎（0.97/1000人年）。
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  <18岁队列中超额率最高的疾病：J45哮喘（4.13/1000人年）、B34未特指部位病毒感染（1.36/1000人年）、J30血管舒缩性和过敏性鼻炎（0.60/1000人年）、J35扁桃体和腺样体慢性疾病（0.53/1000人年）和J22未特指急性下呼吸道感染（0.51/1000人年）。

3. 风险比最高的疾病关联

在排除了L章和Q-Z章，且湿疹组事件数少于1000的结局后，全年龄队列中风险比最高的疾病包括：

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  J46哮喘持续状态（HR 2.95, 99% CI 2.79-3.13）
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  B00疱疹病毒感染（HR 2.52, 99% CI 2.38-2.67）
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  J30血管舒缩性和过敏性鼻炎（HR 2.14, 99% CI 2.08-2.20）
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  J45哮喘（HR 2.12, 99% CI 2.11-2.14）
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  M32系统性红斑狼疮（HR 1.79, 99% CI 1.65-1.95）
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  K90肠道吸收不良（HR 1.78, 99% CI 1.72-1.85）
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  M07银屑病和肠病性关节病（HR 1.75, 99% CI 1.64-1.87）
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  J31慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎（HR 1.75, 99% CI 1.66-1.86）
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  B35皮肤癣菌病（HR 1.72, 99% CI 1.58-1.86）
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  H16角膜炎（HR 1.71, 99% CI 1.57-1.86）

值得注意的是，对于某些结局，粗风险比与调整后的风险比存在显著差异。例如，哮喘的粗HR为1.78，调整后降至1.51（变化-15.12%），而原发性高血压的粗HR为1.14，调整后仍为1.14（变化-0.06%），表明不同疾病的关联受混杂因素影响的程度不同。

4. 不同年龄队列的差异

研究的一个重要发现是，<18岁队列（即儿童期发病的湿疹患者）与其他队列（全年龄、18+、40+）的结果存在显著差异。在<18岁队列中，湿疹与较少的疾病结局相关，绝对风险的增加在器官系统间的分布也更集中。例如，唐氏综合征（一种先天性异常）在所有队列中都与湿疹存在强关联，但在<18岁队列中却无关联，这提示在成人队列中观察到的某些关联可能是反向因果（即唐氏综合征增加了湿疹风险）所致。

5. 基于GBD和Phecode映射的结果

为了提供更临床相关或更宏观的疾病负担视角，研究还将结果映射到了GBD编码和Phecode上。

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  GBD编码：结果显示，湿疹与多种疾病负担增加相关，其中关联最强的包括“皮肤和皮下组织疾病”、“肌肉骨骼疾病”以及“消化系统疾病”。
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  Phecode：在Phecode映射的结果中，关联最强的疾病包括“疱疹病毒感染”、“哮喘”、“过敏性鼻炎”、“克罗恩病”和“银屑病”。

研究结论与讨论

这项研究首次系统性地绘制了湿疹患者在全疾病谱上的健康风险地图，为临床实践和未来研究提供了宝贵的证据资源。

主要发现与临床意义

1. 1.
   眼部并发症：研究发现了湿疹与眼部疾病（如角膜炎、角膜炎）的强关联。尽管眼科并发症在皮肤病学中已有认识，但流行病学证据有限，临床意识不足。该发现强调了在湿疹患者管理中关注眼部健康的重要性，特别是考虑到某些治疗湿疹的新药（如度普利尤单抗）也可能增加眼部不良反应的风险。
2. 2.
   克罗恩病：在所有队列和分析中，克罗恩病（K50）是风险增加最显著的结局之一，且其关联强度超过了溃疡性结肠炎。这一关联不太可能由湿疹误诊或反向因果解释，因为孟德尔随机化研究也支持湿疹对炎症性肠病的单向因果效应。该发现将克罗恩病确立为湿疹患者需要特别关注的重要并发症。
3. 3.
   儿童期发病湿疹的风险相对可控：令人欣慰的是，对于儿童期发病的湿疹患者，除了已知的特应性和过敏性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎）以及感染外，其他大多数疾病的风险增加相对较小。这为儿童湿疹的长期预后提供了积极的信号。

研究优势与局限性

该研究的优势在于其巨大的样本量、长达25年的随访时间，以及利用医院住院数据来定义结局，这在一定程度上减少了因健康寻求行为差异导致的确定偏倚。此外，研究采用了多种疾病分类系统，提供了从宏观到微观的全面视角。

然而，研究也存在一些局限性。首先，尽管调整了多种合并症，但残余混杂（Residual Confounding）仍可能存在。其次，对于某些结局，关联可能受到反向因果（如某些淋巴瘤的皮肤表现被误诊为湿疹）或误诊（如银屑病被误诊为湿疹）的影响。最后，研究无法完全区分湿疹本身的影响与湿疹治疗（如糖皮质激素）的影响。

总结与展望

总而言之，这项研究为湿疹的共病管理提供了前所未有的全面证据。它证实了湿疹是一种具有广泛系统性影响的疾病，其影响远不止于皮肤。研究结果不仅填补了知识空白，其可比较的估计值也为临床实践中的优先排序提供了依据，例如，为制定共病症状筛查指南或多学科转诊建议提供了信息。未来，研究者可以此为基础，进一步探索这些关联背后的机制（如遗传、免疫失调或治疗影响），并最终帮助确定对湿疹患者进行特定疾病筛查是否能改善其长期预后。