靶向BCMA的CAR-T细胞疗法通过调控浆细胞-小胶质细胞互轴缓解进展型多发性硬化症

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Anti-BCMA CAR-T cells attenuate microglial activation in progressive multiple sclerosis: indicating a plasma cell-microglia crosstalk

本期推荐：为攻克进展型多发性硬化的治疗难题，Qin团队首次将靶向BCMA的CAR-T细胞疗法应用于难治性患者。研究证实该疗法能深度清除中枢神经系统内的B细胞/浆细胞，并显著抑制小胶质细胞活化，通过阻断BCMA介导的NF-κB通路改善神经炎症，为神经免疫疾病治疗带来突破性进展。

　　

在神经免疫疾病领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）的进展阶段始终是治疗难点。当疾病从复发缓解型转为进展型后，患者会出现不可逆的神经功能退化，即便没有急性复发，残疾程度也会持续加重——这种现象被称为独立于复发活动的残疾进展（PIRA）。传统疗法对此束手无策，因为进展型MS的病理核心深藏于大脑内部：浆细胞与小胶质细胞形成恶性互动网络，持续驱动着“闷烧”般的慢性神经炎症。

近年来，CAR-T细胞疗法在癌症治疗中取得突破后，开始向自身免疫病领域拓展。其中，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞因其能特异性清除产生抗体的浆细胞而备受关注。发表在《Cell》杂志上的开创性研究首次将人源化抗BCMA CAR-T细胞用于治疗难治性进展型MS患者，而本期《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究亮点文章正是对这一突破性临床研究的深度解读。

研究人员通过多组学技术解析了患者脑脊液免疫微环境，发现髓系细胞（特别是小胶质样细胞）与B细胞存在最强相互作用。在输注抗BCMA CAR-T细胞后，五个原发性/继发性进展型MS患者在9个月随访期内出现显著神经功能改善。深入机制研究显示，CAR-T细胞不仅能穿透血脑屏障，在脑脊液中的存活时间还长于外周血，实现了对中枢神经系统内B细胞/浆细胞的深度清除。

关键发现体现在神经影像学证据：采用第二代跨locator蛋白（TSPO）正电子发射断层扫描（PET）进行活体成像，清晰显示治疗后小胶质细胞活化程度显著降低。进一步分析表明，CAR-T细胞通过切断BAFF/APRIL-BCMA信号轴，抑制了核因子κB（NF-κB）通路活化，从而阻断了浆细胞向小胶质细胞传递的促炎信号。值得注意的是，单次输注抗BCMA CAR-T细胞的效果优于抗CD19 CAR-T治疗，这可能源于BCMA靶向能更有效清除长寿浆细胞。

然而研究也提示了潜在挑战：BCMA在正常脑组织神经元和星形胶质细胞也有表达，个案报道显示BCMA靶向CAR-T可能引起帕金森样运动障碍，提示需要警惕on-target off-tumor效应。与其他CAR-T疗法相比，靶向CD19、GD2等抗原的CAR-T在肿瘤治疗中曾观察到小胶质细胞活化导致的认知障碍，而抗BCMA CAR-T在MS中反而抑制小胶质细胞活化，这种差异凸显了治疗效应的高度疾病背景依赖性。

主要技术方法包括：采用单细胞测序分析脑脊液免疫细胞互作网络；通过TSPO-PET活体监测小胶质细胞活化状态；建立BCMA报告基因小鼠模型验证靶点表达谱；利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型验证BAFF/APRIL-BCMA信号通路功能。

研究结果：

1. 1.
   临床疗效验证：五例进展型MS患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后，在9个月随访期内呈现持续神经功能改善，脑脊液免疫球蛋白和游离轻链水平显著下降。
2. 2.
   中枢渗透特性：CAR-T细胞在脑脊液中呈现延迟性扩增特征，滞留时间长于外周血和骨髓，实现中枢系统靶细胞深度清除。
3. 3.
   神经炎症调控：单细胞转录组分析显示，治疗后小胶质样细胞的炎症相关基因表达下调，免疫细胞间相互作用强度减弱，促炎细胞因子水平降低。
4. 4.
   影像学证据：TSPO-PET成像证实原发性/继发性进展型MS患者的小胶质细胞活化均得到显著抑制。
5. 5.
   机制探索：BAFF/APRIL通过BCMA激活巨噬细胞NF-κB通路促发白细胞介素-6分泌，而BCMA缺失小鼠实验证实BAFF可经B细胞非依赖途径加重EAE。

这项研究首次揭示抗BCMA CAR-T疗法可通过直接（清除BCMA⁺小胶质/巨噬细胞）和间接（阻断浆细胞-小胶质细胞crosstalk）双重机制缓解神经炎症。其重要意义在于将CAR-T疗法从肿瘤治疗成功拓展至神经免疫领域，为进展型MS提供了潜在的一次性长期缓解方案。目前多项国际临床试验正在扩大患者队列，长期随访数据将进一步明确该疗法对MS自然史的真正影响。随着对胶质细胞特异性作用的深入理解，靶向BCMA的CAR-T细胞有望成为改写神经免疫疾病治疗范式的里程碑。