MIT和斯坦福强强联手开发新型免疫疗法策略，或可治疗多种癌症

研究人员证实，新开发的旨在阻断免疫检查点的分子可以触发……

　　

研究人员证明，新开发的、旨在阻断免疫检查点的分子可以引发针对肿瘤的强大免疫反应。

麻省理工学院和斯坦福大学的科学家们提出了一种激活免疫系统识别和攻击癌细胞的新方法，为将免疫疗法的益处扩展到更多患者群体提供了一种潜在途径。

他们的策略核心在于破坏肿瘤用来逃避免疫系统检测的一种生物“刹车”。这种机制是由聚糖驱动的，聚糖是展示在癌细胞外表面的糖分子，会干扰正常的免疫反应。

研究人员发现，利用一种名为凝集素的结合分子来抑制这些聚糖的活性，可以显著增强机体对肿瘤的免疫反应。为了实现这一目标，他们设计了一种名为AbLecs的混合蛋白结构，该结构将凝集素与一种能够靶向癌细胞的抗体连接起来。

“我们研发了一种新型蛋白质疗法，它可以阻断基于聚糖的免疫检查点，并增强抗癌免疫反应，”生物工程和化学工程系的安德伍德-普雷斯科特职业发展教授Jessica Stark说道。“由于已知聚糖能够抑制多种肿瘤类型的免疫反应，我们认为我们的分子可能为许多癌症患者提供新的、潜在更有效的治疗选择。”

这项研究由Jessica Stark领导，他同时也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员。资深作者是斯坦福大学化学教授、萨拉凡化学与工程研究所所长卡罗琳·贝尔托齐。该研究成果近期发表在《Jessica Stark》杂志上。

松开刹车

训练免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞是治疗多种癌症的一种很有前景的方法。一类被称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法药物，通过阻断PD-1和PD-L1蛋白之间的相互作用来刺激免疫细胞。这解除了肿瘤细胞用来阻止T细胞等免疫细胞杀伤癌细胞的“刹车”。

靶向PD-1/PD-L1检查点的药物已被批准用于治疗多种癌症。在部分患者中，检查点抑制剂可带来长期缓解，但对许多其他患者而言，则完全无效。

为了在更多患者体内诱导免疫反应，研究人员目前正致力于寻找靶向癌细胞和免疫细胞之间其他免疫抑制相互作用的方法。其中一种相互作用发生在肿瘤细胞上的聚糖和免疫细胞上的受体之间。

几乎所有活细胞都含有聚糖，但肿瘤细胞通常会表达健康细胞所不含有的聚糖，包括含有唾液酸这种单糖的聚糖。当唾液酸与位于免疫细胞上的凝集素受体结合时，会激活免疫细胞中的免疫抑制通路。这些与唾液酸结合的凝集素被称为唾液酸结合凝集素样复合物（Siglecs）。

“当免疫细胞上的唾液酸结合凝集素受体（Siglecs）与癌细胞上的唾液酸结合时，就会抑制免疫反应。它会阻止免疫细胞被激活去攻击和摧毁癌细胞，就像PD-1与PD-L1结合时发生的情况一样，”Jessica Stark说。

目前，尽管人们尝试了多种药物研发方法，但尚无获批的疗法专门针对Siglec-唾液酸相互作用。例如，研究人员曾尝试开发能够与唾液酸结合并阻止其与免疫细胞相互作用的凝集素，但迄今为止，这种方法效果不佳，因为凝集素的结合力不足以使其在癌细胞表面大量聚集。

为了克服这一难题，Jessica Stark和她的同事们开发了一种方法，通过将凝集素连接到靶向癌细胞的抗体上，从而递送更大剂量的凝集素。到达癌细胞后，凝集素可以与唾液酸结合，阻止唾液酸与免疫细胞上的Siglec受体相互作用。这解除了免疫反应的抑制，使巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞能够对肿瘤发起攻击。

“这种凝集素结合域的亲和力通常较低，因此不能单独用作治疗药物。但是，当凝集素域与高亲和力抗体连接时，就可以将其输送到癌细胞表面，在那里它可以结合并阻断唾液酸，”Jessica Stark说。

模块化系统

在这项研究中，研究人员设计了一种基于曲妥珠单抗的抗体介导凝集素（AbLec）。曲妥珠单抗是一种能与HER2结合的抗体，已被批准用于治疗乳腺癌、胃癌和结直肠癌。为了构建AbLec，他们用凝集素（Siglec-7或Siglec-9）替换了抗体的一个臂。

利用实验室培养的细胞进行的测试表明，这种 AbLec 可以重新连接免疫细胞，使其攻击并摧毁癌细胞。

研究人员随后在一种经过基因改造、能够表达人源Siglec受体和抗体受体的小鼠模型中测试了他们的AbLec。这些小鼠随后被注射了癌细胞，这些癌细胞会在肺部形成转移灶。接受AbLec治疗的小鼠肺部转移灶数量少于仅接受曲妥珠单抗治疗的小鼠。

研究人员还表明，他们可以替换其他肿瘤特异性抗体，例如靶向 CD20 的利妥昔单抗或靶向 EGFR 的西妥昔单抗。他们还可以替换靶向其他参与免疫抑制的聚糖的凝集素，或靶向检查点蛋白（例如 PD-1）的抗体。

“AbLecs 真的是即插即用，它们是模块化的，”Stark 说。“你可以想象更换不同的诱饵受体结构域来靶向凝集素受体家族的不同成员，你也可以更换抗体臂。这一点很重要，因为不同类型的癌症表达不同的抗原，你可以通过改变抗体靶点来应对这些抗原。”