慢性甲状旁腺功能减退症中FGF23升高揭示生化控制下隐藏的矿物质失调

《Journal of the Endocrine Society》：Elevated FGF23 Despite Biochemical Control Reveals Hidden Mineral Dysregulation in Chronic Hypoparathyroidism

本刊推荐：为解决慢性甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism）中成纤维细胞生长因子23（FGF23）的作用不明问题，研究人员开展了关于FGF23水平与矿物质代谢关系的横断面观察研究。研究发现71%患者存在FGF23升高（157.9±92.4 pg/mL），且与CaP乘积（β=7.99, p=0.004）和女性性别独立相关。尽管FGF23升高，但TmPO4/GFR却反常增加，提示肾脏反应性受损。该研究揭示了FGF23可作为矿物质失衡的生物标志物，对临床管理具有重要意义。

　　

在内分泌疾病领域，慢性甲状旁腺功能减退症是一种相对罕见但管理颇具挑战性的疾病。患者由于甲状旁腺激素（PTH）缺乏，导致钙磷代谢紊乱，表现为低钙血症和高磷血症。尽管通过钙剂和活性维生素D的常规治疗可以控制血清钙磷水平，但长期随访发现这类患者仍然面临心血管疾病、慢性肾病等并发症的高风险。这提示我们，传统的生化指标可能无法完全反映患者体内矿物质代谢的真实状态。

近年来，成纤维细胞生长因子23（FGF23）作为磷调节激素受到广泛关注。在慢性肾病等疾病中，FGF23升高与心血管并发症和死亡率增加密切相关。然而，在PTH缺乏的特殊背景下，FGF23的作用机制尚不明确。先前的研究虽然报道了慢性甲状旁腺功能减退症患者中存在FGF23升高，但关于其发生率、影响因素以及临床意义仍存在争议。正是这一知识空白，促使意大利博洛尼亚大学的研究团队开展了这项深入探讨慢性甲状旁腺功能减退症中FGF23变化及其临床意义的研究。

研究人员在《Journal of the Endocrine Society》上发表了他们的研究成果，通过对48例慢性甲状旁腺功能减退症患者的横断面观察研究，结合回顾性纵向数据分析，系统评估了FGF23水平与矿物质代谢参数的关系。

研究采用的关键技术方法包括：采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清完整FGF23和C末端FGF23水平；通过标准化实验室检测血清钙、磷、PTH、维生素D代谢物等矿物质代谢参数；计算钙磷乘积（CaP）、肾小管最大磷重吸收率与肾小球滤过率比值（TmPO₄/GFR）等衍生参数；利用电子病历系统回顾性收集患者临床资料和长期随访数据；应用多元线性回归分析确定FGF23的独立预测因素。研究对象为博洛尼亚大学医院内分泌科随访的连续病例队列。

患者特征与生化参数

研究纳入了48例慢性甲状旁腺功能减退症患者，平均年龄60.6±16.3岁，女性占85%，其中87.5%为术后甲状旁腺功能减退症。患者平均病程达14.8±12.1年，白内障（29.2%）是最常见的并发症。生化分析显示，尽管血清钙（8.7±0.8 mg/dL）和磷（4.5±0.8 mg/dL）水平控制在目标范围内，平均钙磷乘积为39.2±6.8 mg²/dL²，肾小球滤过率估计值（eGFR）为54.5±18.6 mL/min/1.73 m²，提示肾功能轻度受损。

FGF23升高 prevalence 与关联因素

最引人注目的发现是，71%的患者存在完整FGF23升高（平均157.9±92.4 pg/mL，参考范围23.2-95.4 pg/mL）。按FGF23中位数（137.8 pg/mL）分层后，高FGF23组患者病程更长（19.6±13.1 vs. 9.6±8.5年，p=0.004），肾功能更差（eGFR 49.6±17.3 vs. 61.4±16.9 mL/min/1.73 m²，p=0.008），1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)₂D]水平更低（29.9±12.9 vs. 39.8±13.7 pg/mL，p=0.016），PTH水平也更低（8.7±8.3 vs. 14.6±8.0 pg/mL，p=0.03）。尽管两组间血钙血磷无显著差异，但高FGF23组的钙磷乘积显著更高（41.3±7.1 vs. 37.2±6.0 mg²/dL²，p=0.036）。

FGF23与肾脏磷酸盐处理

一个关键悖论是，尽管FGF23升高，反映肾脏磷酸盐重吸收的TmPO₄/GFR却反常性增加（4.2±1.0 vs. 3.9±0.6 mg/dL），提示FGF23的促磷尿作用在PTH缺乏背景下受损。进一步按钙磷乘积三分位分析显示，FGF23与TmPO₄/GFR的负相关关系仅在最高三分位组有统计学意义（R²=0.268），表明只有在显著磷酸盐负荷下，FGF23才可能恢复部分生理作用。

多因素分析与临床关联

多元线性回归分析确定平均钙磷乘积（β=7.99，p=0.004）和女性性别（β=88.76，p=0.032）是FGF23水平的独立预测因素。临床并发症分析发现，高FGF23组骨折发生率较低（1 vs. 7例，p=0.020），而恶性肿瘤发生率较高（6 vs. 1例，p=0.041），心肌缺血也有增加趋势（3 vs. 0例，p=0.074）。骨特异性碱性磷酸酶（BAP）在高FGF23组较低（11.4±4.1 vs. 14.6±4.4 U/L，p=0.032），提示骨转换降低。

PTH和钙磷乘积分层分析

按PTH水平（以12 pg/mL为界）分层显示，尽管FGF23水平无组间差异，但PTH较高组血磷（4.2±0.6 vs. 4.7±0.8 mg/dL，p=0.029）和钙磷乘积（34.9±5.6 vs. 40.2±5.9 mg²/dL²，p=0.004）更低，尿钙排泄和钙分数排泄也更低。按平均钙磷乘积中位数分层显示，高钙磷乘积组病程更长，血磷更高，FGF23更高，而TmPO₄/GFR显著更高（4.4±0.7 vs. 3.7±0.7，p=0.001）。

特立帕肽治疗亚组

4例接受特立帕肽（重组PTH1-34）治疗的患者显示出较高的eGFR（73.8 vs. 53.0 mL/min/1.73 m²）和较低的FGF23水平（83.5 vs. 165 pg/mL），提示PTH类似物可能对肾功能和FGF23调节有积极作用。

研究结论与意义

本研究证实慢性甲状旁腺功能减退症患者普遍存在FGF23升高，这与长期疾病病程、肾功能下降、低1,25(OH)₂D水平和钙磷乘积增加相关。重要的是，FGF23升高并未有效促进磷酸盐排泄，表现为肾脏对FGF23的抵抗现象。这种抵抗可能与PTH缺乏状态下FGF23信号通路受损有关，特别是钠-磷协同转运蛋白（NaPi-IIa）通过NHERF-1依赖途径的调节异常。

研究的临床意义在于揭示了FGF23作为慢性甲状旁腺功能减退症矿物质代谢紊乱的敏感生物标志物的潜在价值。即使在传统生化指标“控制良好”的情况下，FGF23升高仍提示持续的磷酸盐负荷和代谢失调。女性患者更易出现FGF23升高，可能与雌激素对骨-肾轴信号的调节作用有关。

此外，FGF23升高与低骨折风险的关联可能反映了骨细胞活性保留，而与恶性肿瘤和心血管疾病趋势的关联则提示FGF23可能参与这些并发症的病理生理过程。特立帕肽治疗亚组的初步发现为PTH类似物可能通过改善矿物质代谢和降低FGF23带来临床获益提供了线索。

这项研究的重要启示在于，慢性甲状旁腺功能减退症的管理不应仅满足于血钙血磷的生化控制，而应关注更深层次的矿物质代谢平衡。FGF23评估可能有助于识别高风险患者，指导治疗策略优化，如饮食磷限制、磷结合剂或PTH类似物的使用。未来需要前瞻性研究验证FGF23作为风险分层工具和治疗靶点的临床效用，以及干预FGF23是否能够改善患者的长期预后。