综述：PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病患者临床结局疗效的网络Meta分析

《American Journal of Cardiovascular Drugs》：Efficacy of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients with Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Network Meta-analysis

本刊编辑强烈推荐这篇系统综述与网络Meta分析。该研究聚焦于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，在强化他汀治疗基础上，深入探讨了不同PCSK9抑制剂（PCSK9i）方案降低主要不良心血管事件（MACE）及其他关键临床终点的疗效差异，为临床实践提供了基于循证医学的精细化管理策略。

　　

引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内发病和死亡的主要原因，尽管以高强度他汀类药物为代表的循证疗法已广泛应用，但在已确诊的ASCVD患者中，显著的残留心血管风险依然存在。这部分高风险人群通常具有不稳定性特征的动脉粥样硬化斑块，从而带来不良心血管事件的高发风险。在此背景下，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的 therapeutic modulation 已成为一种生物学上引人注目且临床效果显著的方法。PCSK9抑制剂（PCSK9i）——包括依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）等单克隆抗体，以及英克西兰（inclisiran）等小干扰RNA药物——通过实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的深度和持续降低，重塑了血脂管理的格局。然而，分子机制、药代动力学、给药间隔和试验人群的差异引发了关于这些药物在减少心血管事件方面是否存在“类效应”的疑问。在缺乏头对头比较研究的情况下，网络Meta分析为评估不同PCSK9i方案在已确诊ASCVD患者中的比较疗效提供了重要手段。

方法

本研究是一项系统综述和网络Meta分析，纳入了评估已批准剂量PCSK9i用于ASCVD患者的随机对照试验（RCTs）。主要结局是主要不良心血管事件（MACE）；次要结局包括心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、心血管死亡和全因死亡。研究共纳入8项试验，涉及49,847名患者。采用贝叶斯层次网络Meta分析模型，所有结局均以风险比（RR）及相应的95%置信区间（CI）进行分析。

结果

主要终点：主要不良心血管事件

在纳入的PCSK9i方案中，有两种与安慰剂相比显著降低了MACE风险。具体而言，依洛尤单抗（420 mg每月或140 mg每2周）显示出对复合结局的显著效果（RR 0.78, 95% CI 0.66-0.93）。同样，阿利西尤单抗150 mg每2周也与MACE的显著降低相关（RR: 0.47, 95% CI 0.25-0.86）。其他方案与安慰剂相比，MACE的降低未达到统计学显著性。

在药物间的间接比较中，观察到阿利西尤单抗150 mg与英克西兰在MACE减少方面存在统计学显著差异，阿利西尤单抗更优（RR: 0.37, 95% CI 0.16-0.83）。其他PCSK9i之间的间接比较未显示MACE有统计学显著差异。

次要终点：心肌梗死、卒中、血运重建和死亡率

在次要结局方面，依洛尤单抗（420 mg每月/140 mg每2周）与安慰剂相比，显著降低了心肌梗死（RR: 0.72, 95% CI 0.56-0.90）、血运重建（RR: 0.77, 95% CI 0.67-0.88）和卒中（RR: 0.76, 95% CI 0.60-0.94）的风险。阿利西尤单抗75 mg每2周显著降低了卒中发生率（RR: 0.71, 95% CI 0.54-0.94），而阿利西尤单抗150 mg每2周对卒中（RR: 0.13, 95% CI 0.01-0.93）和血运重建（RR: 0.39, 95% CI 0.20-0.74）均显示出统计学显著效果。

值得注意的是，在血运重建方面，药物间比较显示，阿利西尤单抗150 mg每2周与阿利西尤单抗75 mg每2周（RR: 0.45, 95% CI 0.22-0.87）以及依洛尤单抗（420 mg每月/140 mg每2周）（RR: 0.51, 95% CI 0.25-0.97）相比，均能显著降低事件风险。

然而，所评估的所有PCSK9i方案均未显示出与安慰剂相比，在心血管死亡或全因死亡率方面有显著降低。

讨论

本网络Meta分析结果表明，虽然多种PCSK9i策略在特定终点（如心肌梗死、卒中或血运重建）上显示出显著益处，但仅有依洛尤单抗标准剂量方案和阿利西尤单抗150 mg每2周方案能显著降低MACE。没有任何一种方案在所有结局上表现出一致的优越性，间接比较也未显示出显著的临床差异，除了阿利西尤单抗150 mg在降低MACE和血运重建方面优于英克西兰和依洛尤单抗，但关于英克西兰的数据目前仅限于一项纳入781名患者的试验。

本研究的优势在于严格限定纳入人群为已确诊的ASCVD患者，确保了临床同质性，并分别评估了不同的PCSK9i方案和剂量，提供了更细致的疗效信息。PCSK9i的作用机制不仅限于LDL-C降低，研究显示其还能诱导冠状动脉斑块成分的有利改变，如纤维帽增厚、脂质核心减少和巨噬细胞浸润减少，这表明其具有斑块稳定化和降低易损性的作用，这为观察到的临床获益提供了机制解释。

研究结果支持在ASCVD患者中使用PCSK9i，特别是那些尽管接受了最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C控制仍不理想的患者。阿利西尤单抗150 mg每2周在血运重建方面显示出优势，这可能提示更高强度的PCSK9抑制对缺血驱动的干预有更大影响，但这些发现是探索性的，需要未来有足够效力的头对头试验来证实。同时，来自FOURIER试验及其开放标签扩展研究（FOURIER-OLE）的证据强调，LDL-C降低的幅度和持续时间都是心血管获益的关键决定因素，支持“胆固醇-年暴露量”作为长期结局驱动因素的概念。

结论

PCSK9i是ASCVD患者的一种有效治疗选择。虽然某些PCSK9i方案对特定心血管结局显示出统计学显著效果，但我们的研究结果表明，不同药物之间的比较疗效大体相似，但似乎更倾向于使用高剂量方案以获得更低且稳定的LDL-C水平，这与“越低越好”的理念相符。