综述：靶向癌症干细胞可塑性与肿瘤微环境交互作用：一项全面综述

《Hormones & Cancer》：Targeting cancer stem cell plasticity and tumor microenvironment crosstalk: a comprehensive review

本综述系统阐述了癌症干细胞（CSC）的动态可塑性及其与肿瘤微环境（TME）的双向交互作用，揭示了其在肿瘤发生、耐药及复发中的核心机制。文章重点评估了靶向关键信号通路（Wnt/β-catenin、Notch）、表观遗传调控（如m6A RNA甲基化）及TME组分（如CAFs、TAMs）的新型治疗策略，为克服肿瘤异质性和治疗抵抗提供了精准肿瘤学的综合视角与未来方向。

　　

癌症干细胞可塑性：机制与功能后果

癌症干细胞（CSC）是肿瘤内一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞，是驱动肿瘤发生、转移和治疗抵抗的关键因素。传统上认为CSC处于严格的等级结构顶端，但近年来的研究强调了CSC的可塑性——即癌细胞在CSC状态和非CSC状态之间，或不同CSC亚群之间动态转换的能力。这种表型灵活性是癌细胞适应治疗压力、实现免疫逃逸和疾病复发的重要基础。

CSC可塑性的细胞机制涉及多个关键过程。上皮-间质转化（EMT）是癌细胞获得侵袭性和干细胞样特性的核心环节，由Snail、Slug、ZEB1/2、Twist等转录因子（EMT-TFs）及TGF-β、Wnt、Notch等信号通路驱动。其反向过程，间质-上皮转化（MET），则在转移灶定植中发挥作用。此外，去分化和重编程现象使非CSC能够获得CSC特性，进一步增加了肿瘤的异质性。

在分子层面，CSC的可塑性受到复杂网络的精密调控。包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR和NF-κB在内的多条信号通路异常激活，共同维持CSC的干性。表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K27me3）和染色质重塑，作为可塑性的主要“指挥者”，能够在不变动DNA序列的情况下深刻影响基因表达谱。非编码RNA（如miRNA、lncRNA）和外泌体则作为重要的信息载体，在介导CSC与TME的通讯中扮演关键角色。同时，代谢重编程，例如瓦博格效应（Warburg effect）与氧化磷酸化（OXPHOS）的“混合”状态，以及缺氧诱导的代谢适应，也为CSC的生存和功能提供了能量和物质基础。

CSC可塑性的功能意义贯穿癌症发展的全过程。在肿瘤起始阶段，具有较高可塑性的组织更易发生癌变。在肿瘤进展中，可塑性驱动了瘤内异质性，并可能产生高可塑性细胞状态（HPCS），作为EMT的前奏。EMT是癌细胞脱离原发灶、启动转移的关键步骤。最重要的是，可塑性是治疗抵抗的核心机制。癌细胞可通过表型切换，进入药物耐受的“持久细胞”（DTP）状态，或通过激活EMT等发育程序来逃避靶向治疗和化疗的杀伤。CSC本身的静息（G0期）特性、药物外排泵（如ABC转运蛋白）的高表达以及增强的DNA损伤修复能力，共同构成了其耐药堡垒。

肿瘤微环境：CSC命运的关键调控者

肿瘤微环境（TME）是一个由多种细胞和非细胞成分组成的复杂生态系统，它远非被动的旁观者，而是主动参与并深刻影响CSC命运的“同谋”。

TME中的细胞成分与CSC存在着密切的交互作用。癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌TGF-β、IL-6、HGF等因子以及重塑细胞外基质（ECM），为CSC提供生长信号并诱导EMT。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是M2型TAMs，通过分泌EGF、MMPs、IL-10等因子，促进CSC的干性维持、血管生成和免疫抑制。其他免疫细胞，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），也共同营造了一个抑制抗肿瘤免疫的环境。血管内皮细胞（ECs）构成血管微环境，通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等支持CSC。间充质干细胞（MSCs）被招募至TME后，通过分泌CXCL12、IL-6、IL-8等因子增强CSC的自我更新。

TME的非细胞成分同样举足轻重。ECM的动态重塑（如胶原蛋白交联、透明质酸堆积）不仅提供物理支撑，其力学特性（如硬度）也能通过整合素等信号转导影响CSC行为。大量的可溶性因子，包括生长因子（VEGF, HGF, IGF-1）、细胞因子（IL-6, IL-10, TGF-β）和趋化因子（如CXCL12），构成了复杂的信号网络，持续刺激CSC。缺氧是TME的另一个标志性特征，它能稳定缺氧诱导因子（HIF-1α, HIF-2α），进而促进CSC干性、EMT、代谢适应和静息，并导致细胞外环境酸化，进一步促进肿瘤进展。

靶向CSC可塑性与TME交互作用的治疗策略

鉴于CSC可塑性与TME交互在治疗抵抗中的核心作用，有效的抗癌策略需要多管齐下。

直接靶向CSC内在可塑性是重要方向。针对Wnt通路（如Ipafricept, PRI-724）、Notch通路（如γ-分泌酶抑制剂Nirogacestat）、Hedgehog通路（如Smo抑制剂Vismodegib）、JAK/STAT通路（如STAT3抑制剂Napabucasin）的小分子抑制剂正在临床前或临床研究中。表观遗传药物，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂、EZH2抑制剂等，试图逆转导致CSC可塑性的异常表观遗传状态。靶向m⁶A RNA甲基化修饰的“书写器”（如METTL3抑制剂STM2457）、“擦除器”（如FTO抑制剂CS1/CS2）和“阅读器”（如YTHDF2抑制剂）是新兴的治疗前沿。诱导CSC分化或消除其可塑性的策略（分化疗法）也显示出潜力，旨在使CSC退出干细胞状态，从而耗尽肿瘤库。

调控TME以间接打击CSC是另一条可行之路。针对CAFs的策略包括耗竭（如靶向FAP）、阻断其活化（如TGF-β受体抑制剂Galunisertib）或抑制其介导的ECM重塑（如MMP抑制剂）。针对TAMs，可通过CSF-1R抑制剂（如PLX3397）进行耗竭或将其重编程为抗肿瘤的M1表型。血管正常化疗法（如抗VEGF药物贝伐珠单抗的合理应用）旨在改善肿瘤血管功能，缓解缺氧，增强药物输送和免疫细胞浸润。靶向缺氧（如HIF抑制剂Echinomycin）和利用CSC特有的代谢弱点（如OXPHOS抑制剂）也是活跃的研究领域。

然而，单一疗法往往因肿瘤异质性和补偿机制而效果有限。因此，协同联合治疗策略成为必然选择。例如，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与靶向TGF-β或IL-8/CXCR1/2轴的药物联用，可以同时解除免疫抑制和逆转肿瘤细胞可塑性。将CSC靶向药物与标准化疗、放疗或靶向药物联合，也被证明能产生协同效应，如临床试验HARMONi-A和IMbrave150所示。

临床转化面临的挑战与未来方向

将针对CSC可塑性和TME的见解转化为临床实践仍面临诸多挑战。肿瘤异质性和动态表型切换使得CSC成为“移动靶点”。缺乏普适且特异的CSC标志物和可塑性生物标志物阻碍了精准治疗。TME自身的物理屏障（如致密ECM、异常血管）限制了药物递送和渗透。免疫抑制机制和潜在的脱靶毒性也是需要克服的难题。此外，临床前模型（如免疫缺陷小鼠）的局限性以及传统临床试验终点对评估CSC靶向药物疗效的不足，都增加了转化难度。

未来，精准肿瘤学的发展将依赖于先进技术的应用。单细胞多组学和空间转录学能以前所未有的分辨率解析瘤内异质性和细胞空间分布。人工智能（AI）和机器学习有助于预测治疗反应和优化疗法设计。类器官和器官芯片等体外模型能更好地模拟TME复杂性。开发新型生物标志物、设计适应性个性化疗法、利用代谢脆弱性、探索基于干细胞的技术以及实施TME正常化策略，都是充满希望的未来方向。

结论

癌症的适应性和治疗抵抗源于癌症干细胞（CSC）的可塑性及其与肿瘤微环境（TME）之间复杂的双向对话。这种协同作用维持了肿瘤的干性，驱动了疾病进展，并导致了治疗失败。尽管靶向特定CSC通路或TME组分的策略取得了进展，但肿瘤的异质性和可塑性意味着单靶点干预往往效果有限。未来的成功有赖于开发能够同时破坏CSC内在生存程序并瓦解其外部支持生态位的多靶点、协同治疗策略，从而为患者带来更持久、更有效的治疗选择。