miR-1343-3p通过调控OGDHL/PDHB-丙酮酸葡萄糖代谢重编程抑制胃癌细胞增殖的机制研究

《Hormones & Cancer》：miR-1343-3p regulating OGDHL/PDHB-pyruvate glucose metabolic reprogramming against gastric cancer cell proliferation

本研究聚焦胃癌治疗难题，揭示了天然化合物红景天苷通过上调肿瘤抑制因子miR-1343-3p，靶向抑制TCA循环关键酶OGDHL并破坏PDHB蛋白稳态，从而阻断丙酮酸氧化脱羧过程，降低乙酰辅酶A和ATP合成，最终通过代谢重编程抑制胃癌增殖的新机制。该发现为胃癌的靶向治疗提供了全新代谢干预靶点。

　　

在全球癌症相关死亡率中，胃癌(Gastric Cancer, GC)始终位居前列，尤其在中国，其发病率和死亡率分别达到25.41/10万和18.44/10万。尽管治疗手段不断进步，晚期胃癌患者的5年生存率仍仅有35%，肿瘤复发和转移依然是临床面临的严峻挑战。近年来，研究人员发现肿瘤的恶性进展与能量代谢异常密切相关，其中葡萄糖代谢重编程作为肿瘤的典型特征，通过有氧糖酵解（瓦博格效应）和三羧酸循环(TCA cycle)的协同作用，为肿瘤细胞的快速增殖提供大量生物合成前体和能量。然而，这一复杂调控网络中的关键分子开关仍有待阐明。

正是在此背景下，西藏民族大学王晓平教授团队在《Discover Oncology》上发表了创新性研究成果。该研究首次揭示天然化合物红景天苷(Salidroside)可通过上调microRNA-1343-3p(miR-1343-3p)，靶向调控线粒体能量代谢中的关键酶复合物OGDHL/PDHB，从而破坏胃癌细胞的葡萄糖代谢稳态，抑制肿瘤增殖。这一发现不仅深化了对胃癌代谢重编程机制的理解，更为开发靶向代谢的胃癌治疗策略提供了新思路。

研究人员采用高通量测序结合生物信息学分析、RNA结合蛋白免疫沉淀(RIP)、免疫共沉淀(Co-IP)等关键技术方法，通过体外细胞实验（MGC-803胃癌细胞系）和体内裸鼠荷瘤模型，系统验证了miR-1343-3p-OGDHL/PDHB代谢轴的功能。其中临床关联分析基于TCGA和GEPIA数据库的胃癌样本数据，确保了研究发现的临床相关性。

3.1 红景天苷通过miR-1343-3p-OGDHL/PDHB轴介导的葡萄糖代谢重编程抑制胃癌细胞增殖

高通量测序分析显示，红景天苷处理胃癌细胞后，44个差异表达miRNA及其对应的1384个靶mRNA构成复杂的调控网络。生物信息学分析首次发现TCA循环关键酶OGDHL的表达下调与miR-1343-3p的负反馈调控密切相关。

RNA免疫沉淀(RIP)实验证实了miR-1343-3p与OGDHL的直接结合。进一步通过STRING数据库分析靶蛋白相互作用，发现OGDHL与连接糖酵解和TCA循环的关键酶PDHB存在密切关联。

免疫共沉淀(Co-IP)实验验证了OGDHL与PDHB之间的直接相互作用。临床数据分析表明，OGDHL和PDHB在胃癌组织中显著高表达，且高表达患者生存期显著缩短。

3.2 红景天苷通过调控miR-1343-3p-OGDHL/PDHB酶复合体葡萄糖代谢途径抑制胃癌细胞增殖

剂量依赖性实验显示，红景天苷以时间浓度依赖方式抑制胃癌细胞活力，48小时IC₅₀为7.72μmol/mL。克隆形成实验进一步证实红景天苷显著抑制胃癌细胞增殖能力。机制上，红景天苷上调miR-1343-3p表达，进而下调OGDHL的mRNA和蛋白水平，虽然PDHB的mRNA表达不变，但其蛋白水平显著降低，导致丙酮酸氧化脱羧受阻，乙酰辅酶A和ATP合成减少。

3.3 miR-1343-3p干扰调控胃癌细胞增殖

过表达miR-1343-3p可下调OGDHL表达，同时降低PDHB蛋白水平（不改变其mRNA），引起丙酮酸积累和ATP合成减少，抑制细胞增殖。相反，抑制miR-1343-3p则逆转上述表型，证实miR-1343-3p通过OGDHL-PDHB酶复合体调控丙酮酸-糖酵解途径。

3.4 靶向敲低OGDHL抑制胃癌细胞增殖

OGDHL特异性siRNA(si-OGDHL)处理可模拟红景天苷效应：下调OGDHL表达后，PDHB蛋白稳定性受损（其mRNA不变），导致代谢紊乱和增殖抑制。联合红景天苷处理可增强这一效果，证实OGDHL/PDHB复合体是红景天苷作用的关键下游靶标。

3.5 体内红景天苷调控miR-1343-3p-OGDHL/PDHB葡萄糖代谢途径抑制胃癌生长

裸鼠荷瘤模型证实，红景天苷和miR-1343-3p激动剂(agomir)均能显著抑制肿瘤生长。

肿瘤组织中miR-1343-3p表达上调，OGDHL的mRNA和蛋白下调，PDHB蛋白减少，丙酮酸积累，乙酰辅酶A和ATP水平降低，与体外实验结果一致。

本研究首次阐明了红景天苷通过miR-1343-3p-OGDHL/PDHB轴调控胃癌细胞葡萄糖代谢重编程的新机制。研究发现，OGDHL与PDHB之间存在直接相互作用，形成代谢酶复合体，协同调控丙酮酸代谢流向。值得注意的是，OGDHL下调导致PDHB蛋白稳定性破坏，提示可能存在泛素化-蛋白酶体降解途径，这为理解代谢酶复合体的协同调控提供了新视角。

研究的意义在于将天然化合物、非编码RNA和代谢重编程三个重要领域有机联结，揭示了miR-1343-3p作为代谢调控节点的全新功能。这不仅深化了对胃癌代谢异常机制的理解，更重要的是为开发靶向代谢的胃癌治疗策略提供了具体的分子靶点和理论依据。尽管研究在单一细胞系中完成，其发现仍为胃癌的精准治疗开辟了新的方向，特别是为红景天苷的临床应用奠定了坚实的实验基础。未来通过多组学分析和更广泛的模型验证，有望进一步拓展这一代谢调控网络在肿瘤治疗中的应用前景。