基于GRIm评分和门静脉癌栓状态预测晚期肝细胞癌患者生存：一项探索免疫联合疗法个体化疗效标志物的回顾性研究

《Hormones & Cancer》：Survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma based on Gustave Roussy immune score and portal vein tumor thrombosis: a single-center, retrospective, non-randomized case-controlled study

本研究针对晚期肝细胞癌（HCC）患者免疫联合疗法疗效预测难题，通过回顾性分析143例接受免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向药物及放疗的患者，首次探索Gustave Roussy免疫评分（GRIm评分）与门静脉癌栓（PVTT）状态的联合预测价值。结果显示，GRIm低风险（LR）且无PVTT的患者总生存期（OS）达34.9个月，而GRIm高风险（HR）合并PVTT者仅7.9个月。联合指标较单一指标更优（HROS=5.02, p<0.001），为筛选免疫联合疗法优势人群提供了新策略。

　　

晚期肝细胞癌治疗新突破：GRIm评分联合PVTT状态精准预测免疫联合疗法生存获益

在全球范围内，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在中国的发病率和死亡率居高不下。约70%-80%的患者在确诊时已处于晚期（巴塞罗那临床肝癌分期B期和C期），失去了手术根治的机会。尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）联合靶向药物已成为晚期HCC的标准治疗，但患者之间的疗效差异显著，如何提前筛选优势人群成为临床实践的痛点。

门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombosis, PVTT）是晚期HCC的典型恶性特征，约46.1%的患者在初诊时即伴有PVTT，其存在往往预示着极差的预后和治疗耐受性。另一方面，反映全身免疫炎症状态的Gustave Roussy免疫评分（GRIm-Score）——基于乳酸脱氢酶（LDH）水平、血清白蛋白浓度和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）——在多种肿瘤中已被证实可预测ICIs疗效。然而，在晚期HCC中，GRIm评分与PVTT状态联合是否能够更精准地预测患者生存，尚未有系统研究。

为此，刘玉红等研究人员开展了一项单中心回顾性病例对照研究，旨在探索GRIm评分联合PVTT状态对接受ICIs联合靶向药物及放疗的晚期HCC患者生存的预测价值。该研究共纳入143例患者，根据治疗前GRIm评分（低风险GRIm-LR：0-1分；高风险GRIm-HR：2-3分）和PVTT状态（无PVTT组和PVTT组，其中PVTT定义为日本肝癌研究组分类中的Vp3或Vp4级）进行分组，并进一步细分为四组：A组（GRIm-LR+无PVTT）、B组（GRIm-LR+PVTT）、C组（GRIm-HR+无PVTT）和D组（GRIm-HR+PVTT）。研究主要终点为总生存期（Overall Survival, OS），次要终点包括无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）。

研究方法概述

本研究为回顾性病例对照设计，纳入2019年1月至2023年12月在西南医科大学附属医院肿瘤科接受ICIs（包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和帕博利珠单抗）联合靶向药物（仑伐替尼、阿帕替尼、安罗替尼或贝伐珠单抗）及放疗作为一线治疗的晚期HCC患者。放疗采用调强放疗技术，靶区包括大体肿瘤体积（GTV）和临床靶区（CTV），剂量根据病灶位置和大小个体化设定。疗效评估基于mRECIST标准，安全性依据NCI-CTCAE 4.0标准评价。统计方法包括Log-rank检验生存分析、Cox回归模型分析预后因素。

研究结果

GRIm评分与PVTT状态分别预测生存

GRIm-LR组患者的中位OS显著长于GRIm-HR组（26.7个月 vs. 11.4个月，p<0.0001），死亡风险降低78.5%（HR=0.215）；无PVTT组的中位OS也显著优于PVTT组（21.0个月 vs. 16.7个月，p=0.0026）。在PFS方面，GRIm-LR组较GRIm-HR组延长11.7个月（20.7个月 vs. 9.0个月，p<0.0001），无PVTT组较PVTT组延长7.6个月（20.3个月 vs. 12.7个月，p=0.0075）。值得注意的是，GRIm-LR与无PVTT组之间的OS和PFS无显著差异（p>0.05），而PVTT组的OS反而优于GRIm-HR组（p=0.0086），提示GRIm评分对生存的影响可能较PVTT更为显著。

GRIm评分与PVTT状态联合分层显示显著生存差异

当将GRIm评分与PVTT状态联合分析时，四组患者的生存差异进一步放大：A组（GRIm-LR+无PVTT）的中位OS达34.9个月，显著长于B组（21.1个月）、C组（13.1个月）和D组（7.9个月）（均p<0.05）。D组患者的生存结局最差，中位OS仅7.9个月，中位PFS为4.8个月。分层分析显示，随着风险因素的累积（从无风险因素到同时具备GRIm-HR和PVTT），患者的OS和PFS逐步缩短（均p<0.05），表明联合指标具有明确的梯度预测能力。

多因素Cox回归确认GRIm评分与PVTT为独立预后因素

多因素Cox回归分析显示，PVTT状态（HR=2.47, p=0.010）和GRIm评分（HR=5.02, p<0.001）是OS的独立预后因素，且GRIm评分的风险比高于PVTT状态。对于PFS，GRIm评分亦是独立影响因素（HR=2.22, p=0.020）。其他因素如BCLC分期、ALBI分级和Child-Pugh评分在单因素分析中显着，但在多因素分析中未保持独立性。

安全性可控

治疗相关不良事件（AEs）以1-2级为主，常见包括疲劳（67.1%）、瘙痒/皮疹（78.3%）、转氨酶升高（ALT 62.2%, AST 64.3%）和白蛋白下降（74.1%）。3-4级AEs发生率低于5.6%，无治疗相关死亡事件，表明放疗联合免疫靶向治疗方案安全性可接受。

结论与意义

本研究表明，GRIm评分在预测肿瘤缓解率方面优于PVTT状态，而PVTT状态与GRIm评分均是OS的独立预后因素，其中GRIm评分显示出更强的预测价值。联合使用GRIm评分和PVTT状态能够有效区分晚期HCC患者的生存差异，尤其可识别出GRIm-LR且无PVTT的优势人群（中位OS 34.9个月），以及GRIm-HR合并PVTT的高危人群（中位OS 7.9个月）。这一分层策略有助于临床医生制定个体化治疗方案，例如对高危患者考虑强化治疗模式（如联合TACE）。研究的局限性在于其回顾性设计，未来需通过前瞻性随机对照试验进一步验证。该成果为晚期HCC的精准免疫治疗提供了新的生物标志物组合，具有重要的临床转化价值。