质子泵抑制剂的使用与胃肠道疾病风险：一项关于组学和药理途径的孟德尔随机化研究

《The FASEB Journal》：Proton-Pump Inhibitor Use and Gastrointestinal Disease Risk: A Mendelian Randomization Study of Omics and Pharmacological Pathways

本研究通过多组学整合分析，揭示了质子泵抑制剂（PPIs）在24种胃肠道疾病中的组织特异性药效学机制，发现CYP2D6、ABCB1/SLC22A1等基因在不同组织呈现致癌或保护双重作用，并鉴定了AHR作为潜在致癌靶点。元分析证实PPI使用与胃肠道癌症风险显著相关，但良性病变关联尚需研究。

　　

摘要

尽管质子泵抑制剂（PPIs）与胃肠道疾病存在流行病学关联，但其作用机制仍不清楚。一种药物的药理效应不仅取决于其直接作用的蛋白质靶点，还取决于参与其代谢和转运的基因。我们利用双样本孟德尔随机化和多祖先队列（UKB/FinnGen），系统地评估了24种胃肠道疾病中编码PPI直接靶点及关键蛋白质的基因。验证方法包括共定位/SMR分析、疾病分层、解剖分层以及基于HPA（激素-受体-通路）的组织表达谱分析。单细胞测序进一步阐明了这些靶点的分布情况。最终，荟萃分析证实了PPI与胃肠道疾病之间的关联。CYP2D6被确定为最具多效性的基因位点（与九种疾病相关），在肝细胞癌/胰腺癌中表现出剂量依赖性的致癌效应（OR = 1.36–1.58, p = 8.45 × 10^?24；OR = 1.43–1.56, p = 2.31 × 10^?72），但在急性/慢性胰腺炎中具有保护作用（OR = 0.72–0.75, p = 1.26 × 10^?196；OR = 0.62–0.67, p = 1.39 × 10^?111）。ABCB1/SLC22A1基因则表现出对整个胃肠道系统的风险调节作用。解剖分层显示，SLC22A1（食管）、CYP2D6（肝脏）和CYP2C19（结直肠）在癌症发生与癌前状态中起着相反的作用。HPA分析表明SLC22A3是一个潜在的泛癌症相关基因（在4种肿瘤类型中表达水平为中等到高）。单细胞肿瘤数据显示，AHR（芳香烃受体）在肿瘤细胞中的表达显著高于正常细胞，且在所有五种肿瘤组织中均如此。这一发现提示AHR可能与PPI的潜在致癌性有关。荟萃分析进一步证实了PPI使用与胃肠道癌症风险增加之间的显著关联。需要进一步研究PPI与良性胃肠道疾病之间的关系。我们的多组学整合揭示了PPI的组织特异性药代动力学特征，识别出具有双重治疗/致癌潜力的靶点，这可能解释了流行病学数据中的不一致性。

图形摘要

首先，我们利用双样本孟德尔随机化和多祖先队列（UKB/FinnGen）系统地评估了24种胃肠道疾病中编码PPI直接靶点及关键蛋白质的基因。验证过程包括共定位/SMR分析、疾病分层、解剖分层以及基于HPA数据的组织表达谱分析。单细胞测序进一步明确了这些靶点的分布情况。最后，荟萃分析验证了PPI与胃肠道疾病之间的关联。我们的多组学整合揭示了PPI的组织特异性药代动力学特征，识别出具有双重治疗/致癌潜力的靶点，这可能解释了流行病学上的差异。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究分析的数据是公开可获取的GWAS（全基因组关联研究）汇总数据。详细信息和链接可在（支持材料 1）中找到。