ORAI3通过Ca2+/Calmodulin/Calcineurin/ETV4信号通路调节口腔鳞状细胞癌的转移

《The FASEB Journal》：ORAI3 Modulates Oral Squamous Cell Carcinoma Metastasis Through the Ca2+/Calmodulin/Calcineurin/ETV4 Signaling Pathway

口腔鳞状细胞癌中ORAI3通道通过激活钙信号/钙调蛋白/calsin/ETV4通路促进肿瘤进展，抑制ETV4或应用钙调蛋白抑制剂可有效逆转其促癌效应，为OSCC治疗提供新靶点。

　　

摘要

尽管进行了积极的治疗，口腔鳞状细胞癌（OSCC）仍会显著损害患者的身体和心理健康。因此，研究OSCC的发病机制以发现新的治疗靶点对于临床治疗至关重要。ORAI3是一种储存操作型钙（Ca²⁺）通道，已被证实与多种癌症相关，包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。虽然ORAI3通道因其致癌潜力而受到关注，但其在OSCC中的病理功能尚未得到充分了解，尤其是在癌症进展中的作用方面。在本研究中，我们发现ORAI3在OSCC临床样本和细胞系中表达上调。当在体外敲低OSCC细胞中的ORAI3表达时，由储存操作型钙通道介导的钙离子流入细胞的过程减少。重要的是，这些OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力也显著下降。应用钙调蛋白抑制剂（W-7）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CsA）后，这些细胞功能进一步受到抑制。转录组分析显示，ORAI3的敲低导致ETV4的表达下调，ETV4属于ETS转录因子家族，参与细胞分化、增殖和凋亡，并且在某些类型的癌症中表达上调。在这里，ETV4的过表达恢复了ORAI3敲低对OSCC细胞增殖、迁移和侵袭能力的抑制作用。此外，使用钙调神经磷酸酶抑制剂CsA处理后，OSCC细胞中的ETV4表达水平显著降低。综合这些结果表明，ORAI3通过激活Ca²⁺/钙调蛋白/钙调神经磷酸酶/ETV4信号通路促进癌症进展。总体而言，这些发现提示ORAI3/ETV4可能成为治疗OSCC的治疗靶点。

图形摘要

本研究发现，钙通道ORAI3在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中表达上调，它促进了储存操作型钙离子的进入。随之而来的钙信号激活了钙调蛋白/钙调神经磷酸酶通路，导致致癌转录因子ETV4的表达上调。这一ORAI3/ETV4轴驱动OSCC的增殖、迁移和侵袭，从而表明其可能是一个有前景的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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