甜菜碱通过Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡，从而减轻高脂饮食引起的代谢相关性脂肪性肝病

《The FASEB Journal》：Betaine Attenuates High-Fat-Diet-Induced Metabolism-Associated Steatotic Liver Disease via the Inhibition of Ferroptosis Through the Nrf2/GPX4 Axis

铁死亡与Nrf2-GPX4通路在肝脂变中的调控机制研究。高脂饮食诱导小鼠肝脂变模型，甜菜碱通过激活Nrf2-GPX4通路抑制铁死亡，改善肝损伤。机制涉及恢复谷胱甘肽和甜菜碱水平，稳定Nrf2并增强GPX4和SLC7A11表达，抑制脂质过氧化和铁积累。

　　

摘要

代谢相关性脂肪性肝病（MASLD）是一组以全身代谢失衡为特征的肝脏疾病，其发病率正在上升。目前的治疗策略较为有限，这突显了开发新型干预措施的需求。铁死亡（ferroptosis）已被认为是MASLD发病机制中的关键因素，提示其可能成为治疗的潜在靶点。通过高脂饮食在小鼠中建立了MASLD模型。从干预开始，补充甜菜碱（betaine）的小鼠被喂食含有0.3%（重量比）甜菜碱的饮食。研究评估了代谢指标、肝脏组织学以及铁死亡相关指标（如脂质过氧化和铁稳态）。在体外实验中，AML12细胞被棕榈酸处理以模拟高脂环境，并评估了甜菜碱对铁死亡指标的预防作用。为了进一步验证甜菜碱的抗铁死亡作用，在体内和体外模型中使用了erastin。本研究发现，甜菜碱能够减轻高脂饮食（HFD）引起的肝脂肪变性，有效降低体内和体外的脂质过氧化和铁积累。此外，甜菜碱还能对抗erastin诱导的肝细胞铁死亡。机制研究表明，甜菜碱激活了Nrf2/GPX4通路，从而阐明了其抗铁死亡机制。这项初步研究表明，在早期预防性小鼠模型中，甜菜碱通过限制铁死亡并激活Nrf2通路来改善肝脂肪变性。这些发现提示铁死亡-Nrf2通路可能是预防策略的潜在靶点，需要在更复杂的疾病模型和临床环境中进行进一步验证。

图形摘要

高脂饮食通过抑制Nrf2-GPX4/SLC7A11抗氧化通路以及降低肝脏谷胱甘肽（GSH）和甜菜碱水平，导致肝脏发生铁死亡。补充甜菜碱可恢复肝脏中的甜菜碱水平，稳定Nrf2通路，并增强GPX4和SLC7A11的表达，从而促进GSH合成和脂质过氧化物的解毒。这有助于减轻铁死亡并维持MASLD患者的氧化还原稳态。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中的所有数据均可根据合理请求向相应作者获取。